特比奥与巨和粒治疗恶性实体瘤化疗后血小板减少的临床疗效比较

魏阳，周行，周进，谢华，王理阳，赵新，姚文秀

（四川省肿瘤医院肿瘤内科，四川 成都 610041）

特比奥与巨和粒治疗恶性实体瘤化疗后血小板减少的临床疗效比较

魏阳，周行，周进，谢华，王理阳，赵新，姚文秀

（四川省肿瘤医院肿瘤内科，四川 成都 610041）

目的 观察比较特比奥（重组人血小板生成素，rhTPO）与巨和粒（重组人白细胞介素11，rhIL-11）治疗恶性实体瘤患者化疗后血小板减少的临床疗效和毒副反应。方法 将化疗后出现血小板减少症的76例恶性实体瘤患者随机分成两组，其中一组38例患者在化疗后采用特比奥皮下注射治疗。另外一组38例患者在化疗后采用巨和粒皮下注射治疗，动态监测注射特比奥或巨和粒后患者血小板增长情况，χ2检测比较二者临床疗效和不良反应。结果 患者注射特比澳与巨和粒后血小板计数均显著升高，血小板计数恢复至100×109/L以上所需时间明显缩短，其中特比澳组血小板计数普遍高于巨和粒组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），总缓解率特比澳组高于巨和粒组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。8例患者在巨和粒治疗后需要输注血小板，而特比澳组只4例需要输注血小板，差异有统计学意义。二组均出现一定程度的毒副反应，其中特比奥组（13.2%）低于巨和粒组（18.4%），差异无统计学意义，两组毒副反应均比较轻微，患者可以耐受。结论 特比澳与巨和粒治疗恶性实体瘤患者化疗后血小板减少症安全有效，可以减轻化疗引起的血小板降低程度和持续时间，减少血小板的输注。

重组人血小板生长因子；白细胞介素11；血小板减少症；恶性实体瘤

骨髓抑制是恶性实体瘤放化疗后的常见并发症，严重的血小板减少不仅导致出血，还影响肿瘤患者化疗方案实施甚至迫使患者中断化疗。输注血小板可治疗严重血小板减少症，但血小板在体内维持时间短，而且也存在着发热、异体免疫排斥等不良反应。临床研究表明重组人血小板生成素（rhTPO）是一造血因子，能显著刺激血小板生成，增加患者外周血小板计数，且对其形态与功能无任何影响，特异性的升高血小板[1]。而巨和粒（白细胞介素11，rhIL-11）由骨髓基质细胞产生，可以直接刺激骨髓造血干细胞和祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟及分化，刺激血小板增生，增加体内血小板数量，临床也广泛用于治疗血小板减少症[2]。本研究对收治的76例化疗后出现血小板减少症的恶性实体瘤患者，分别采用了特比奥与巨和粒进行治疗，并对临床疗效进行了统计学分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2009年3月～2014年3月四川省肿瘤医院收治的恶性实体瘤患者76例，均经临床病理学及细胞学确诊。其中非小细胞肺癌39例，结直肠癌12例，恶性淋巴瘤13例，乳腺癌6例，食道癌4例，鼻咽癌2例。其中男43例，女36例。患者年龄32～71岁，平均年龄（55±1）岁。患者血常规、肝肾功能、心电图正常，无严重心肺功能障碍，无血液系统疾病，无骨髓侵犯及骨转移。患者KPS评分≥60，ECOG体能分级≤2，预计生存期＞3个月。

1.2 方法 将全部患者分成两组，根据肿瘤类型选用不同化疗方案，但两组患者在肿瘤类型、一般状况、总化疗周期数相似，并保持化疗方案的一致性。

特比奥组患者38例，包括非小细胞肺癌21例，结直肠癌6例，恶性淋巴瘤7例，乳腺癌2例，食道癌1例，鼻咽癌1例。当患者血小板低于50×109/L时，皮下注射特比澳300 μg/kg，每日1次，隔日检查血象一次，复查血小板计数≥100×109/L时即停药。

巨和粒组肿瘤患者38例，其中非小细胞肺癌18例，结直肠癌6例，恶性淋巴瘤7例，乳腺癌3例，食道癌3例，鼻咽癌1例。当患者血小板低于50×109/L时，给予皮下注射rhIL-11 50 μg/kg，1次/d，隔日复查，若患者血小板≥100×109/L时停药。

1.3 观察指标及疗效评价标准 观察指标：临床指标：体温、血压、心率、肌肉、关节痛和胃肠道反应等。实验室指标：血常规及肝、肾功能。记录注射后第1、3、5、7、9、11、13、15天PLT及出现的任何异常症状和体征。比较血小板＜50×109/L持续天数、血小板恢复至≥75×109/L所需天数、血小板计数增加值（差值）≥30×109/L、血小板≥100×109/L的天数以及血小板输注情况。

疗效评价标准为：①完全缓解（CR）：血小板恢复正常（≥100×109/L），无出血症状；②部分缓解（PR）：血小板升至75×109/L或较原水平上升30×109/L以上，无或基本无出血症状；③微效（MR）：血小板有所上升，但未达“PR”，出血症状减轻；④无效（NC）：血小板计数无上升。

1.4 统计学方法 本研究数据均用SPSS 17.0统计软件处理，化疗后血小板降低的最低值和恢复最高值采用非参数检验，用中位数表示，计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后血小板恢复时间比较 特比奥组患者血小板持续低于50×109/L时间比巨和粒组平均少1.6天，差异有统计学意义（P＜0.05）。该组患者恢复至≥75×109/L所需时间明显低于巨和粒组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。特比奥组患者PLT恢复至≥100×109/L的时间亦优于巨和粒组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗后血小板恢复时间比较（x±s，d）Table 1 Platelet recovery time between these two groups after treatment(x±s,d)

2.2 两组患者治疗前、后血小板比较 两组患者注射特比奥或巨和粒第3～5天，特比奥组患者PLT值高于巨和粒组，差异有统计学意义（P＜0.05）。第7～13天特比奥组患者血小板值及血小板最低值明显高于巨和粒组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。第15天复查，特比奥组PLT亦优于巨和粒组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前、后血小板比较（x±s，×109/L）Table 2 Platelets between these two groups after treatment(x±s,×109/L)

2.3 两组治疗后临床疗效分析 两组临床疗效总缓解率相比，特比奥组总缓解率高于巨和粒组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗后临床疗效分析Table 3 Clinical efficacy analysis of two groups after treatment

2.4 两组药物不良反应分析 两组出现不良反应比较温和，比例亦较低。其中特比奥组出现低、中度发热2例（5.3%）、肌肉关节痛1例（2.6%）、头痛2例（5.3%），症状轻微，无需对症处理；巨和粒组出现双下肢轻度水肿2例（7.9%）、低、中度发热3例（7.9%）、肌肉关节痛1例（2.6%）、头痛1例（2.6%），个别患者同时出现多种症状，经对症处理后症状缓解，两者不良反应发生率比较差异无统计学意义。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况Table 4 Adverse reactions occurred in these two groups

2.5 血小板输注情况的比较 为尽量减少出血风险，本院对患者输注血小板治疗较积极，当患者血小板计数一旦低于10×109/L均常规输注血小板，不管患者是否采用特比奥或巨和粒治疗。本实验入组患者输注血小板情况如下，特比奥组患者输注血小板4（10.5%）人次，巨和粒组输注血小板8（21.1%）人次，两组输注血小板情况差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

骨髓抑制是化疗时常见的毒性反应，临床上肿瘤患者常因化疗后骨髓抑制而导致血小板减少，限制了患者化疗用药剂量或导致化疗不能按期进行。给患者输注血小板能减缓并发症的发生，但作用较短暂，而且多次输注血小板后患者体内可能产生抗体，会降低输注血小板的有效性，并增加血小板输注并发症发生概率[3-4]。

最新研究表明，血小板生成素（TPO）是巨核细胞增殖、分化、成熟以及血小板产生的最重要调控因子[5]。其可作用于原始造血干细胞，可与干细胞因子、EPO和粒细胞集落刺激因子等协同作用，扩增干细胞数量，加速干细胞进入细胞周期[5-9]。特比奥（rhTPO）是利用基因工程技术由中国仓鼠卵巢细胞中表达，经提纯而制成的全长糖基化修饰的糖蛋白分子，结构与天然TPO完全一致[10-11]，可降低肿瘤患者化疗后血小板减少程度，显著减少血小板减少症的发生并缩短其持续时间，并可加快血小板恢复至正常水平[12]。巨和粒（rhIL-11）是刺激巨核细胞生成的正调控因子，在体内由骨髓基质细胞产生，是非特异性造血生长因子，但能刺激幼稚巨核细胞的增殖，促进人巨核细胞集落的生长[13]。研究表明，巨和粒能刺激血小板增生，减轻化疗引起的血小板下降，促使血小板数量恢复[14]。

本研究选择76例化疗后血小板计数≤50×109/L恶性实体瘤患者，分成两组，分别采用特比奥及巨和粒皮下注射进行升血小板治疗，并对两组患者治疗后血小板变化及持续时间等指标进行了统计分析。结果表明：两组均明显减轻化疗后血小板下降的程度，而特比奥组较巨和粒组作用更为明显。实验表明，特比奥组患者血小板持续低于50×109/L时间比巨和粒组平均少1.6天，患者血小板恢复至≥75×109/L所需时间亦明显低于对巨和粒组，差异极显著。而患者PLT恢复至≥100×109/L的时间，特比奥亦优于巨和粒，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。在注射特比奥或巨和粒第3～5天后，特比奥组患者血PLT值高于巨和粒组，差异有统计学意义。第7～10天特比奥组患者血小板值及血小板最低值明显高于巨和粒组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。在第11天复查二组患者PLT，特比奥组亦优于巨和粒组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在临床疗效总缓解率方面，特比奥组总缓解率（81.58%）高于巨和粒组（68.42%），差异有统计学意义（P＜0.05）。实验还表明，两组患者需要输注血小板人数均显著降低，其中特比奥组仅4例，优于巨和粒8例，差异有统计学意义（P＜0.05）。在不良反应方面，两组出现不良反应比例均较低，主要症状为发热、肌肉关节疼痛、头痛，双下肢轻度水肿等，且症状轻微，个别患者同时出现多种症状，经对症处理后症状缓解，两组患者发生不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

本研究表明，特比奥与巨和粒均能有效治疗恶性实体瘤化疗所致血小板减少症，而特比奥较巨和粒更为明显地减少血小板降低程度和持续时间，作用强，有效率高，患者不良反应轻，耐受性好，药品使用安全可靠，疗效确切，更使肿瘤患者受益，值得临床广泛推广应用。

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The clinical observation and comparison of recombinant humanthrombopoietinandRhIL-11inthetreatment of chemotherapy induced thrombocytopeniain patients with malignant solid tumor

Wei Yang,Zhou Hang,Zhou Jin,Xie Hua,Wang Li-yang,Zhao Xin,Yao Wen-xiu
(Departmeng of Medical Oncology,Sichuan Cancer Hospital,Chengdu,Sichuan,610041,China)

Objective To observe the clinical effects and toxicity of the rhTPO and rhIL-11 in the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with malignant solid tumor.Methods 76 patients with malignant solid tumor who have the thrombocytopenia were randomized into two groups,38 patients

the treatment of rhTPO,another group received the treatment of rhIL-11.Results Granulocyte-platelet counts were significantly increased after treatment,and the required time of the platelet count recovered to100×109/L was significantly shorter,the difference was significant(P＜0.05).8 patients after treatment with rhIL-11 need transfusion of platelet,while the rhTPO group need only 4 cases of platelet transfusion.Two groups all have lower toxicity,the rhTPO group(13.2%)is less than rhIL-11 group(18.4%),no significant difference between these two groups,the toxicity were mild,patients can be tolerated.Conclusion The rhTPO and rhIL-11 can reduce chemotherapy-induced thrombocytopenia extent and duration and reduce the platelet transfusion,the treatment is effective and safety to patients with malignant solid tumor.

Recombinant Human Thrombopoietin;rhIL-11;Thrombocytopenia;Malignant solid tumor

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.30.025

姚文秀，E-mail：ywxhlx@sina.com