帕金森病焦虑与运动并发症关系的研究

王大力，孙正芹，敦昌平，顾平

·论著·

帕金森病焦虑与运动并发症关系的研究

王大力，孙正芹，敦昌平，顾平

目的探讨帕金森病(PD)焦虑与运动并发症的关系。方法收集82例PD患者的病史资料，采用汉密尔顿焦虑量表14项版本(HAMA14)、汉密尔顿抑郁量表24项版本(HAMD24)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、统一PD评定量表第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)、统一PD评定量表第Ⅳ部分(UPDRS Ⅳ)及Hoehn-Yahr分期对PD患者进行评测，分析PD焦虑与运动并发症之间的关系。结果82例PD患者焦虑的发生率为47.56%，运动并发症的发生率为43.90%。与非焦虑组比较，焦虑组患者运动并发症、“开-关”现象的发生率以及HAMD24评分、UPDRS Ⅲ评分、Hoehn-Yahr分期明显增高，病程明显延长，MoCA评分明显降低(均P<0.05)。多元回归分析显示，PD患者HAMD24评分、Hoehn-Yahr分期与HAMA14评分呈正相关(均P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，Hoehn-Yahr分期为PD运动并发症的独立影响因素(OR=2.462,P<0.05)。结论PD焦虑的患者运动并发症的发生率高，且容易出现“开-关”现象。抑郁评分越高、病情越重，越容易产生焦虑。

帕金森病；焦虑；运动并发症

帕金森病(PD)是一种运动症状与非运动症状并存的神经系统退行性疾病。 PD患者常伴有焦虑、抑郁、便秘、嗅觉减退、快速动眼睡眠行为异常、自主神经功能紊乱等非运动症状。有研究[1-3]发现，焦虑作为常见的PD非运动症状之一，其患病率可高达50%。但在临床工作中，PD焦虑通常易于忽视，而焦虑情绪是降低PD患者生活质量、加重家庭及社会负担的主要原因[4]。本研究探讨焦虑与PD患者运动并发症之间的关联，为PD运动并发症的诊治提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 对象 连续收集2015年7月～2016年7月于河北医科大学第一医院就诊的PD患者82例，其中男34例，女48例；年龄39～87岁，平均(66.8±9.2)岁；发病年龄32岁～80岁，平均(61.0±9.8)岁；病程0.5～19年，中位数5年。所有研究对象均符合英国脑库原发性PD诊断标准，并排除以下患者：(1)正在服用抗焦虑药物的患者；(2)原发性震颤；(3)药物、中毒、脑炎、脑血管病、脑外伤等各种原因所致的帕金森综合征；(4)多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上性眼肌麻痹等帕金森叠加综合征；(5)严重认知功能障碍、肿瘤及其他精神疾病的患者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料采集及量表评估 所有PD患者均由专科医师对其进行统一临床资料采集及量表评估，采用汉密尔顿焦虑量表14项版本(HAMA14)对患者进行焦虑评测，将HAMA14评分≥14分定义为焦虑组，HAMA14评分<14分定义为非焦虑组。采用汉密尔顿抑郁量表24项版本(HAMD24)对PD患者进行抑郁评测，采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对PD患者进行认知功能评测。采用统一PD评定量表第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)及Hoehn-Yahr分期评测患者运动功能。采用统一PD评定量表第Ⅳ部分(UPDRS Ⅳ)评测患者运动并发症，其中第32～35项总分≥1分定义为存在异动症，第36项=1分定义为存在剂末现象，第37项与38项总分=2分定义为存在“开-关”现象。

2 结 果

2.1 临床资料采集结果及分组 82例PD患者HAMD24评分1～31分，平均(13.7±6.1)分；HAMA14评分3～35分，中位数13分；MoCA评分7～30分，中位数21分；UPDRS Ⅲ评分0～63分，中位数23分；Hoehn-Yahr分期1～5级，中位数2级。82例PD患者中，36例(43.90%)存在运动并发症，其中33例(40.24%)存在剂末现象，23例(28.05%)存在“开-关”现象，16例(19.51%)存在异动症。根据HAMA14评分，82例PD患者分为焦虑组(39例)与非焦虑组(43例)，焦虑的发生率为47.56%。

2.2 PD焦虑组与非焦虑组人口学特征的比较 见表1。两组性别、年龄、文化程度等差异无统计学意义(均P>0.05)。

2.3 PD焦虑组与非焦虑组运动并发症的比较 见表2。焦虑组患者运动并发症及“开-关”现象的发生率均明显高于非焦虑组(均P<0.05)。两组剂末现象、异动症发生率的差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.4 PD焦虑组与非焦虑组其他临床资料的比较 见表3。与非焦虑组相比，焦虑组病程明显延长，HAMD24评分、UPDRS Ⅲ评分、Hoehn-Yahr分期明显增高，MoCA评分明显降低(均P<0.05)。

表1 PD焦虑组与非焦虑组患者人口学特征的比较(x±s,例,%)组别例数年龄(岁)性别男女文化程度小学及以下中学大专及以上发病年龄(岁)焦虑组3967.5±10.412(30.77)27(69.23)12(30.77)20(51.28)7(17.95)59.1±9.8非焦虑组4366.0±9.022(51.16)21(48.84)8(18.60)24(55.81)11(25.58)62.7±9.6P值0.469 0.0610.3940.096

表2 PD焦虑组与非焦虑组患者运动并发症的比较(%)组别例数运动并发症剂末现象“开-关”现象异动症焦虑组3956.41(22/39)48.72(19/39)38.46(15/39)28.21(11/39)非焦虑组4332.56(14/43)32.56(14/43)18.60(8/43)11.63(5/43)P值0.030.1360.0460.059

表3 PD焦虑组与非焦虑组患者其他临床资料的比较[Q2(Q1,Q3),x±s]组别例数病程(年)HAMD24评分(分)MoCA评分(分)UPDRSⅢ评分(分)Hoehn-Yahr分期(期)焦虑组397(4,9)17.7±5.420.5±5.030(17.0,37.0)2.5(1.5,3.0)非焦虑组434(2,7)10.1±4.123.0±4.116(8.0,31.0)2(1.0,2.5)P值0.0070.0000.0160.0210.003

2.5 PD患者HAMA14评分的影响因素分析 见表4。多元回归分析显示，PD患者HAMD24评分、Hoehn-Yahr分期与HAMA14评分呈正相关(均P<0.05)。

表4 PD患者HAMA14评分的影响因素分析影响因素标准化系数标准差t值P值病程0.1363.7031.6480.103HAMD24评分0.6656.0948.8120.000MoCA评分-0.1024.681-1.3740.173UPDRSⅢ评分0.06014.6930.5790.564Hoehn-Yahr分期0.2330.9213.0860.003

2.6 PD患者发生运动并发症的影响因素分析 见表5。多因素Logistic回归分析显示，Hoehn-Yahr分期为PD运动并发症的独立影响因素(OR=2.462,P<0.05)。

表5 PD患者发生运动并发症的影响因素分析影响因素运动并发症OR值95%CIP值HAMA14评分0.9980.885～1.1250.972HAMD24评分1.0250.910～1.1540.686Hoehn-Yahr分期2.4621.292～4.6930.006

3 讨 论

PD是一种由于黑质-纹状体多巴胺能神经元缺失导致的神经系统退行性疾病。大多数PD患者经过长期多巴胺替代治疗产生运动并发症，包括症状波动和异动症。有研究[5]表明，几乎所有PD伴运动并发症的患者存在非运动症状，如焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能紊乱、感觉异常、认知功能下降等。焦虑作为PD重要的非运动症状之一，在PD患者中发生率为25%～49%[6]，本研究PD患者中焦虑的发生率为47.56%。

虽然目前PD焦虑的产生机制尚不明确，但总体认为与社会心理因素、脑的病理性损害及治疗药物的影响有关。Connolly等[7]研究认为，PD焦虑的产生可能与社会心理因素有关，PD运动症状产生的尴尬情感是导致PD焦虑症状的主要因素。Simpson等[8]采用疾病感知问卷分析其与PD焦虑的关系，研究表明疾病感知评分与PD焦虑的产生呈正相关，即患者对自身疾病的主观感受越多，越容易产生焦虑，同时也发现缺乏社会支持的PD患者焦虑程度较重。α突触核蛋白损伤脑部结构及神经递质的改变也有可能为PD焦虑产生的机制之一。Braak等[9]病理学分期证实蓝斑及中缝核先于黑质致密带发生退行性变性，引起脑内5-羟色胺、去甲肾上腺素水平的改变。这与PD焦虑症状密切相关[10]。Dissanayaka等[11]认为中脑边缘系统投射至杏仁核的多巴胺能传导通路为PD焦虑产生与调节的关键部位，并且认为这些传导通路的神经退行性变与PD焦虑的产生相关。此外，PD焦虑可能与左旋多巴的替代治疗有关[7]。

PD焦虑与抑郁、运动功能的严重程度密切相关。抑郁是PD患者常见的非运动症状，抑郁常与焦虑共患。目前，焦虑抑郁的共病机制尚不明确。有学者[12-13]认为二者在神经生化方面具有同源性。本研究发现，焦虑组抑郁评分较非焦虑组高，提示焦虑的PD患者更容易罹患抑郁，与刘卓等[13]的研究报道一致。Qureshi等[14]研究表明，PD抑郁的患者是非抑郁患者共患焦虑的5倍。本研究多元回归分析亦提示抑郁为焦虑的危险因素，提示抑郁的患者更容易产生焦虑症状，PD焦虑、抑郁在一定程度上相互加剧。Dissanayaka等[3]研究证实，UPDRS Ⅲ评分高、Hoehn-Yahr分期严重为PD焦虑的危险因素，提示PD患者运动功能越差，越容易出现焦虑症状。左旋多巴可能通过改善PD患者的运动功能而缓解焦虑情绪[15]。本研究发现焦虑的PD患者有较高的UPDRS Ⅲ评分、Hoehn-Yahr分期，多元回归分析提示UPDRS Ⅲ评分与HAMA14评分无明显相关性，而Hoehn-Yahr分期与HAMA14评分呈正相关，可能Hoehn-Yahr分期较UPDRS Ⅲ评分对HAMA14评分的影响更为敏感，更加能够反映运动功能的严重程度。由此看来，PD焦虑与运动功能障碍相互促进，造成恶性循环。焦虑与认知功能障碍之间的关系尚存在争议。刘惠苗等[16]研究发现，存在焦虑的PD患者认知功能障碍发生率较高，PD焦虑症状可以诱发或加重认知损害的程度。然而，Fonoff等[17]研究发现，焦虑对PD患者的执行功能无显著影响。PD焦虑症状的出现与5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质的改变有关，而PD认知功能障碍主要是乙酰胆碱水平的下降[13]。本研究发现，焦虑的PD患者MoCA评分较低，而多元回归分析提示MoCA评分与HAMA14评分无明确相关性，二者之间的关系有待深入研究。

运动并发症是PD治疗过程中最常见的症状，也是药物治疗的难点。Ahlskog等[18]认为，PD患者经过4～6年的左旋多巴治疗，40%患者产生运动并发症。Bjornestad等[19]前瞻性队列研究发现，PD后5年运动并发症的发生率为52.4%。本研究运动并发症的发生率为43.90%。运动并发症严重影响PD患者的生活质量[20]。目前，焦虑与运动并发症的关系逐渐受到关注。有研究[21]发现，大约75%PD患者存在焦虑、症状波动或二者并存。Marsh等[22]发现PD运动并发症产生的预期性焦虑的发生率为10%。PD剂末现象可引起焦虑，其焦虑症状的表现形式不仅仅局限于主观感觉性焦虑，还包括躯体性焦虑症状，如排汗异常、腹痛、呼吸急促[23]。症状波动的患者比无症状波动的患者更容易产生社交恐惧、惊恐发作与较高的HAMA14评分、贝克焦虑量表评分，且广泛性焦虑障碍的发生率是无症状波动患者的2倍[24]。有研究[25]评估PD患者“开-关”期的焦虑情况，结果表明处于“关”期的PD患者有较高的焦虑评分。PD患者存在“开-关”现象的患者与焦虑症状的出现呈正相关[3]，而焦虑评分在PD有无异动症的患者中无显著差异[26]。本研究发现，焦虑组“开-关”现象的发病率高于非焦虑组，而两组间剂末现象、异动症之间的差异无统计学意义，原因可能在于与异动现象相比，处于“开-关”现象的患者更易产生跌倒恐惧，从而出现各种焦虑症状的反应。

本研究发现，焦虑的PD患者运动并发症的发生率高，且焦虑的PD患者容易产生“开-关”现象。与非焦虑的患者相比，焦虑的PD患者病程明显延长，HAMD24评分、UPDRS Ⅲ评分、Hoehn-Yahr分期明显增高，MoCA评分降低；而多元回归分析示，HAMD24评分、Hoehn-Yahr分期与HAMA14评分呈正相关，提示抑郁评分越高、病情越重，越容易产生焦虑。本研究Logistic回归分析示焦虑不是运动并发症的独立危险因素，原因可能在于疾病的严重程度对运动并发症的影响更为显著。本研究未进一步研究分析其他非运动症状对PD患者焦虑的影响，使结果产生了偏倚。本研究样本量小，病情较轻，而且只是一横断面研究，分析评价PD某一阶段的状态，今后需要大样本的临床队列研究，深入探讨焦虑与PD运动并发症的之间的关联。

[1] Leentjens AF,Dujardin K, Marsh L, et al. Anxiety rating scales in Parkinson’s disease: critique and recommendations[J]. Mov Disord, 2008, 23: 2015.

[2] Bower JH, Grossardt BR, Maraganore DM, et al. Anxious personality predicts an increased risk of Parkinson’sdisease[J]. Mov Disord, 2010, 25: 2105.

[3] Dissanayaka NN, Selbach A, Matheson S, et al. Anxiety disordersin Parkinson’s disease: prevalence and risk factors[J]. Mov Disord, 2010, 25: 838.

[4] Marinus J, Leentjens AFG, Visser M, et al. Evaluation of the hospital anxiety and depression scale in patients with Parkinson’s disease[J]. Clin Neuropharmacol, 2002, 25: 318.

[5] Witjas T, Kaphan E, Azulay JP, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson’s disease: frequent and disabling[J]. Neurology, 2002, 59: 408.

[6] Pontone GM,Williams JR,Anderson KE, et al. Prevalence of anxiety disorders and anxiety subtypes in patients with Parkinson’s disease[J]. Mov Disorders, 2009, 24: 1333.

[7] Connolly B, Fox SH. Treatment of cognitive, psychiatric, and affective disordersassociated with Parkinson’s disease[J]. Neurotherapeutics, 2014, 11: 78.

[8] Simpson J, Lekwuwa G, Crawford T. Illness beliefs and psychological outcome in people with Parkinson’s disease[J]. Chronic Illn, 2013, 9: 165.

[9] Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, et al. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology[J]. Cell Tissue Res, 2004, 318: 121.

[10] Eskow JK, Angoa-Perez M, Kuhn DM, et al. Potential mechanisms underlying anxiety and depression in Parkinson’s disease: consequences of L-DOPA treatment[J]. Neurosci Biobehav Rev, 2011, 35: 556.

[11] Dissanayaka NN, White E, O’sullivan JD, et al. The clinical spectrum of anxiety in Parkinson’s disease[J]. Mov Disord, 2014, 29: 967.

[12] Carod-Artal FJ, Ziomkowski S, Mourao Mesquita H, et al. Anxiety and depression： main determinants of health-related quality of life in Brazilian patients with Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord, 2008, 14: 102.

[13] 刘卓,孙莉,黄曦妍. 帕金森病伴发焦虑与运动症状及非运动症状关系的研究[J]. 中华临床医师杂志,2012, 2: 288.

[14] Qureshi SU, Amspoker AB, Calleo JS, et al. Anxiety disorders, physical illnesses, and health care utilization in older male veterans with Parkinson disease and comorbid depression[J]. J Geriatric Psychiatry Neurol, 2012, 25, 233.

[15] Maricle RA, Nutt JG, Valentine RJ, et al. Dose-response relationship of levodopa with mood and anxiety in fluctuating Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled study[J]. Neurology, 1995, 45: 1757.

[16] 刘惠苗,李东,仇福成,等. 情绪对轻中度帕金森病患者认知功能的影响[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2016, 2: 92.

[17] Fonoff FC, Fonoff ET, Barbosa ER, et al. Correlation between impulsivity and executive function in patients with Parkinson disease experiencingdepression and anxiety symptoms[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2015, 28: 49.

[18] Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodoparelated dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature[J]. Mov Disord, 2001, 16: 448.

[19] Bjornestad A, Forsaa EB, Pedersen KF, et al. Risk and course of motor complications in a population-based incident parkinson’s disease cohort[J]. Park Rel Disord, 2016, 22: 48.

[20] Chapuis S, Ouchchane L, Metz O, et al. Impact of the motor complications of Parkinson’s diseaseon the quality of life[J]. Mov Disord, 2005, 20: 224.

[21] Richard IH, Frank S, McDermott MP, et al. The ups and downs of Parkinson disease. A prospective study of mood andanxiety fluctuations[J]. Cogn Behav Neurol, 2004, 17: 201.

[22] Marsh L. Anxiety disorders in Parkinson’s disease[J]. Inter Rev Psy, 2000, 12: 307.

[23] Ghielen I, van den Heuvel OA, de Goede CJT, et al. BEWARE: Body awareness training in the treatment of wearing-off related anxiety inpatients with Parkinson’s disease: study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials, 2015, 16: 283.

[24] Leentjens AFG, Dujardin K, Marsh L, et al. Anxiety and motor fluctuations in Parkinson’s disease: a cross-sectionalobservational study[J]. Park Rel Disord, 2012, 18: 1084.

[25] Starkstein SE, Robinson RG, Leiguarda R, et al. Anxiety and depression in Parkinson’s disease[J]. Behav Neurol, 1993, 6: 151.

[26] Chen JJ. Anxiety, depression, and psychosis in Parkinson’s disease: unmet needsand treatment challenges[J]. Neurol Clin, 2004, 22: S63.

InvestigationontherelationshipbetweenanxietyandthemotorcomplicationsinpatientswithParkinson’sdisease

WANGDa-li,SUNZheng-qin,DUNChang-ping,etal.

DepartmentofNeurology,NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyAffiliatedHospital,Tangshan063000,China

ObjectiveTo explore the relationships between anxiety and the motor complication in patients with Parkinson’s disease (PD).MethodsMedical histories of 82 PD patients were collected. The Hamilton anxiety rating scale 14 item version (HAMA14), Hamilton depression rating scale 24 item version (HAMD24), Montreal cognitive assessment scale (MoCA), unified PD rating scale Ⅲ(UPDRS Ⅲ), unified PD rating scale Ⅳ (UPDRS Ⅳ) and Hoehn-Yahr stage in patients with PD were evaluated. The relationship between anxiety and motor complications was analyzed.ResultsAmong 82 patients, 47.56% were with anxiety, 43.90% were with motor complications. Compared with non-anxiety group, the incidence of motor complications and “on-off” phenomenon, HAMD24score, UPDRS Ⅲ score and Hoehn-Yahr stage were significantly higher, the course of disease was significantly longer, while the MoCA score was significantly lower in anxiety group (allP<0.05). Multivariate regression analysis showed that HAMD24score, Hoehn-Yahr stage were positively correlated with the HAMA14score (allP<0.05). Multifactorial Logistic regression analysis showed that the Hoehn-Yahr stage was the independent risk factor of exacerbation of motor complications (OR=2.462,P<0.05).ConclusionsThe incidence of motor complications in anxiety patients with PD is high, and it is prone to develop “on-off”phenomenon. The higher the depression score, the more severe the disease, the oftener anxiety develop.

Parkinson’s disease;anxiety;motor complications

R742.5

A

1004-1648(2017)05-0337-04

河北省卫生厅医学科学研究课题 (20130281)

063000唐山，华北理工大学附属医院神经内二科(王大力，孙正芹)；河北医科大学第一医院神经内二科(敦昌平，顾平)

顾平

2016-10-07

2016-11-02)