疏肝和胃方治疗肿瘤相关性抑郁临床研究

王海明　李绍旦　王茂云

摘要：目的 觀察疏肝和胃方治疗肿瘤相关性抑郁的临床疗效。方法 将92例患者随机分为对照组和治疗组各46例。2组患者均已完成肿瘤针对性治疗（如放疗、化疗），病情处于稳定阶段。对照组予盐酸氟西汀分散片，每次20 mg，每日1次，口服；治疗组予疏肝和胃方，每日1剂，每日2次，口服。均治疗6周。观察2组治疗前后汉密顿抑郁量表（HAMD）评分、卡氏评分（KPS），检测脑内神经递质去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）水平，血清白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子（TNF）-α含量，并进行安全监测。结果 与本组治疗前比较，2组治疗后HAMD评分明显降低（P<0.01）；治疗后治疗组HAMD评分低于对照组（P<0.01）。治疗组治疗后KPS较治疗前升高，且优于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后脑内NE、5-HT水平升高，IL-6、TNF-α水平降低（P<0.05）。治疗后治疗组脑内NE、5-HT水平高于对照组，IL-6、TNF-α水平低于对照组（P<0.05，P<0.01）。治疗组未见不良事件，对照组轻度恶心5例、肝功能异常6例。结论 疏肝和胃方可提高肿瘤相关性抑郁患者脑内NE、5-HT水平，降低细胞因子水平，改善肿瘤患者抑郁状态。

关键词：恶性肿瘤；疏肝和胃方；抑郁；神经递质

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.11.006

中图分类号：R273；R277.794 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）11-0022-04

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Shugan Hewei Formula for cancer-related depression. Methods Totally 92 cancer-related depression patients were randomly divided into two groups， with 46 patients in each group. All patients already finished the treatment such as radiotherapy and chemotherapy， and were in stable stage. The Fluoxetine Hydrochloride Dispersible Tablets was given to the patients in the control group， 20 mg each time， once a day， orally； Shugan Hewei Formula was given to those in the treatment group， a dose a day， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for 6 weeks. Before and after treatment， HAMD scores and KPS scores were observed； the change of cerebral neurotransmitters levels in the brain of patients were detected； IL-6 and TNF-α in serum were tested by ELISA. Results HAMD scores in the two groups decreased markedly after treatment （P<0.05）. HAMD scores in treatment group was less than that in control group after treatment （P<0.05）. KPS scores increased in treatment group after treatment， and were better than the control group （P<0.05）. The contents of NE， 5-HT increased， IL-6 and TNF-αdecreased in both groups after treatment （P<0.05）. The contents of NE and 5-HT in the treatment group were higher than the control group after treatment， while the contents of IL-6 and TNF-α were lower than the control group （P<0.05， P<0.01）. No adverse reactions and side effects were observed in the treatment group. 5 cases of mild nausea and 6 cases of abnormal liver function were found in the control group. Conclusion Shugan Hewei Formula can increase the contents of NE and 5-HT in the brain of cancer-related depression patients， decreased cytokines levels， and improve patients depressive state.

Key words： cancer； Shugan Hewei Formula； depression； cerebral neurotransmittersendprint

肿瘤相关性抑郁（cancer-related depression）是恶

基金项目：解放军总医院科研扶持基金（2016FC-TSYS-2015）

通讯作者：李绍旦，E-mail：Lsd301@126.com

性肿瘤患者最常见的情绪障碍，有资料显示，我国发病率约25.8%～58%[1]，明显高于正常人群中抑郁症的发病率（18.37%）[2]。本病可明显降低患者生活质量，也是导致肿瘤发生、发展、复发、转移及增加死亡率的危险因素。随着治疗手段的不断更新，癌症的治疗模式已由简单消除或缩小肿瘤病灶转变为改善患者整体功能，提高其生活质量，因此，恶性肿瘤相关性抑郁也越来越受到重视。我们采用自拟疏肝和胃方治疗本病，观察患者抑郁改善情况及实验室相关指标，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

92例恶性肿瘤患者均为2014年12月-2015年12月本院肿瘤科及中医科住院患者，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各46例。治疗组男性28例，女性18例，平均年龄（41.1±9.78）岁，平均病程（9.27±4.12）月，肺癌9例、胃癌6例、乳腺癌18例、大肠癌13例；对照组男性30例，女性16例，平均年龄（44.7±9.65）岁，平均病程（7.98±5.66）月，肺癌16例、胃癌8例、乳腺癌14例、大肠癌8例。2组患者性别、年龄、病程、病情比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 西医诊断标准

病理学明确诊断为恶性肿瘤。抑郁症诊断参照美国《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》[3]（DSM-5）标准：抑郁心境必须在一日内的大多数时间都存在，而且必须几乎每日都存在；睡眠障碍及疲倦；几乎对所有活动失去兴趣或愉快感，以上情况至少持续2周。此外，个体还应有以下至少4项症状：食欲、体质量、睡眠、精神活动的改变；无价值感或自罪；思维、集中注意力或决策困难；经常想到死亡，或有自杀意念、自杀计划或自杀未遂。

1.3 中医辨证标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[4]肝胃不和证辨证标准。主症：精神抑郁，胸胁作胀，或痞满，嗳气频作，善太息，月经不调；次症：舌苔薄白或腻；脉弦或细。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者；②年龄18～70岁；③已完成肿瘤针对性治疗，预计生存期>3个月；④卡氏评分（KPS）>70分；⑤既往无精神疾病史者；⑥无严重心脑血管疾病或后遗症者；⑦无明显肝肾功能损害者；⑧自愿参加本研究并签署知情同意书者。

1.5 排除标准

①伴有严重的精神疾病、智能障碍、认知障碍及精神障碍家族史等；②过敏体质；③近3个月内参加其他临床试验；④具有严重肿瘤并发症或合并症者；⑤依从性差、不能按时服药、不愿合作者。

1.6 剔除标准

①不符合纳入标准而误纳入者；②入组后未按本研究方案服药者。

1.7 脱落标准

①出现严重不良事件不宜继续本研究方案；②发生某些突发性严重疾病或严重并发症等不宜继续本研究方案；③受试者依从性差，不能保证按本研究方案完成研究者。

1.8 治疗方法

2组患者均已完成肿瘤放疗、化疗。治疗组予疏肝和胃方（柴胡10 g，枳壳10 g，白芍15 g，甘草6 g，法半夏10 g，秫米30 g，本院中药房提供），每日1剂，水煎至200 mL，分早晚2次溫服。对照组予盐酸氟西汀分散片（西班牙礼来制药有限公司，批号15070435）20 mg，每日1次，口服。均治疗6周。

1.9 观察指标

1.9.1 汉密顿抑郁量表 以汉密顿抑郁量表（HAMD）评定抑郁症状[5]，共计24项。总分>35分为重度抑郁，20～34分为中度抑郁，8～19分为轻度抑郁，<8分者无抑郁。

1.9.2 脑内神经递质水平 治疗前后检测患者脑内去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）水平。检测当日患者停服所有用药，检测时间为上午9：00～11：00，患者清醒、坐位、安静状态。应用ML2001脑电超慢涨落分析仪（EFG）（北京同仁光电技术公司）记录脑电信号18 min，经模数转换后电脑自动存储供EFG分析软件进行分析得出，正常参考值由仪器自动提供[6]。

1.9.3 细胞因子检测 治疗前后，抽取2组患者静脉血5 mL，4 ℃、2000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱留存。应用酶联免疫吸附法（ELISA）试剂盒（北京百奥莱博科技有限公司）测定患者血清白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子（TNF）-α浓度。

1.9.4 生活质量评分 记录患者治疗前后KPS，总分为100分，10分为1个等级，分值越高提示健康状况越好。

1.9.5 安全性指标 血、尿常规，肝肾功能，心电图等，于治疗前及治疗第3、6、9周检查1次。

1.9.6 不良反应 研究期间随时观察不良事件的发生，记录不良事件发生时间、严重程度、采取措施、持续时间及转归。

1.10 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行分析。计量资料以 —x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后汉密顿抑郁量表评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后HAMD评分降低（P<0.01，P<0.001）；治疗组治疗后HAMD评分低于对照组（P<0.01）。见表1。

比较，△△P<0.01

2.2 2组治疗前后脑内神经递质比较

与本组治疗前比较，2组治疗后脑内NE、5-HT水平升高（P<0.05，P<0.001）；治疗组治疗后脑内NE、5-HT水平高于对照组（P<0.01）。见表2。endprint

比較，△△P<0.01

2.3 2组治疗前后血清白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血清IL-6、TNF-α水平下降，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01），见表3。

2.4 2组治疗前后生活质量评分比较

与本组治疗前比较，治疗组治疗后KPS升高（P<0.05）；治疗组治疗后KPS高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 安全性评价

治疗组未见不良事件，血常规、肝肾功能未见异常；对照组轻度恶心5例，肝功能异6例，经对症治疗后复常。

3 讨论

肿瘤相关性抑郁指肿瘤患者在肿瘤诊断、治疗及并发症处理过程中出现的持久性的情绪低落、记忆力下降、思维认知功能迟钝甚至失去个人精神常态的情绪病理反应[7]。其发病机理目前仍不明确，涉及内分泌、神经、免疫、社会心理等诸多因素，临床以选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性NE/5-HT再摄取抑制剂（SNRI）为主，但由此可能带来胃肠道反应、心动过速、多汗、头晕、震颤等消化系统及中枢神经系统不良反应，且停药后易复发。

中医临证调整虚实，通过中药使紊乱的机体内环境重新达到平衡；针灸疗法可通过针灸刺激穴位以调整人体的阴阳气血，使诸经脉气血阴阳得以平衡；中医心理疗法，如劝说开导法、移情易性法、气功导引法等应用广泛，这些疗法对本病的控制都起到了较好的疗效[8-11]。

笔者认为，肿瘤相关性抑郁属于“因病致郁”，具有不同于其他类型抑郁的特点，“百病皆生于郁……郁而不舒，则皆肝木之病矣”，“胃不和，则卧不安”，患者在了解自己得了不治之症后，情绪受到很大打击，肝郁明显，加之放疗、化疗对机体损伤较大，脾胃功能减弱，治疗当以疏肝和胃、健脾解郁为主。疏肝和胃方乃四逆散合半夏秫米汤而成，治疗过程中患者未出现任何不良反应，且HAMD评分明显降低，降低幅度较对照组更大，脑内NE及5-HT水平较治疗前明显升高（P<0.01），生活质量改善情况优于对照组（P<0.05）。

有研究发现，功能性抑郁的发病过程中血清IL-6、TNF-α等细胞因子可能均发挥着重要的作用[12]。IL-6、TNF-α是参与氧化应激的重要因子，而氧化应激与恶性肿瘤及抑郁症的发生均具有显著相关性。荟萃分析发现，SSRIs类抗抑郁药物可以通过减少氧化应激，降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子水平，发挥抗抑郁作用[13]。本研究也表明，在应用SSRIs类抗抑郁药后患者血清IL-6、TNF-α含量较治疗前下降（P<0.05），与文献报道一致。同时我们发现疏肝和胃方亦能降低患者血清IL-6、TNF-α含量（P<0.01），提示疏肝和胃方可能通过减少氧化应激，降低IL-6、TNF-α含量，增加脑内5-HT、NE释放，起到治疗肿瘤相关性抑郁的作用，其机理有待进一步研究。

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