屈氟尿苷及其类似物与腺嘌呤核苷间氢键作用的探讨

姜笑楠, 任楠楠, 李 爽, 郝 强

(辽宁师范大学 化学化工学院，辽宁 大连 116029)

屈氟尿苷及其类似物与腺嘌呤核苷间氢键作用的探讨

姜笑楠, 任楠楠, 李 爽, 郝 强

(辽宁师范大学 化学化工学院，辽宁 大连 116029)

胸腺嘧啶脱氧核苷；屈氟尿苷；腺嘌呤脱氧核苷；取代基效应；结合能；氢键

屈氟尿苷[1]是一种抗病毒与肿瘤的药物，其结构与胸腺嘧啶脱氧核苷相似，可看成是以CF3取代胸腺嘧啶上的甲基而得到.屈氟尿苷在体内被细胞或病毒的胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，形成三膦酸脂的形式，与模板DNA链中的腺嘌呤通过氢键作用配对，掺入病毒DNA中，达到阻止病毒及肿瘤扩散的目的[1-2].因此探究屈氟尿苷与腺嘌呤间的氢键作用对开发设计新型抗病毒、抗肿瘤药物有重要意义[3-4].

选取了屈氟尿苷等9种取代胸腺嘧啶核苷与腺嘌呤核苷形成的氢键复合物，使用理论计算化学方法对这些氢键复合物的结构、稳定性、自然键轨道和电子密度等性质进行分析研究，探讨了复合物中的氢键作用.

1 研究对象和计算方法

图1 9种核苷氢键复合物模型分子Fig.1 Nine nucleotides hydrogen-bonded complex models

2 结果与讨论

2.1 几何构型和能量分析

从图2还可知，相对于R=H，胸腺嘧啶C(5)上的供电子取代基使核苷间氢键相互作用变弱，吸电子取代基使核苷间氢键相互作用增强.例如，R=H时，氢键复合物的结合能为-56.81 kJ·mol-1，取代基为供电子基团NHCH3时氢键复合物的结合能为-55.51 kJ·mol-1，与R=H时的结合能相比减弱了约1 kJ·mol-1；取代基为吸电子基团CN时，氢键复合物的结合能为-61.15 kJ·mol-1，与R=H时的结合能相比增强了约4 kJ·mol-1.

比较腺嘌呤核苷与胸腺嘧啶核苷(R=CH3)、屈氟尿苷(R=CF3)形成的氢键复合物的结合能可知，R=CF3时，氢键复合物的结合能比R=CH3的增强了3.31 kJ·mol-1，这说明核苷类似物屈氟尿苷与腺嘌呤核苷间的配对可优先于胸腺嘧啶核苷与腺嘌呤核苷的配对，这可能是药物分子屈氟尿苷具有阻止病毒及肿瘤扩散功能的热力学原因所在.另外，屈氟尿苷的取代基(CF3)体积为31.594 cm3·mol-1，比胸腺嘧啶核苷的取代基(CH3)体积22.755 cm3·mol-1略大，这很可能是屈氟尿苷能够有效阻止病毒及肿瘤分子进一步复制的另一个原因.

图2 氢键复合物的结构、结合能以及取代基体积Fig.2 The optimized structures，binding energies of hydrogen-bonded complexes，and the estimate volume of the R group (bond length in nm，the binding energy in kJ·mol-1，and the volume in cm3·mol-1)

2.2 NBO和AIM分析

表1中第4列是使用M06-2X/6-31+G(d,p)方法计算得到的9个核苷氢键复合物体系的自然键轨道(NBO)分析结果.Eij为质子受体分子中形成氢键的氧原子孤对电子轨道n(O)对质子供体分子中形成氢键的N-H反键轨道σ*(N-H)的二阶作用稳定化能.

表1 9个核苷氢键复合物的二阶作用稳定化能Eij、氢键临界点电子密度ρc和拉普拉斯值2ρc

Table 1 n→σ* second-order stabilization energies Eij，the electron densities ρc and Laplacian 2ρc at the hydrogen

bond critical points obtained at the M06-2X/6-31+G(d,p) level for the nine complexes

表1 9个核苷氢键复合物的二阶作用稳定化能Eij、氢键临界点电子密度ρc和拉普拉斯值2ρc

r(H…Y)/nmEij/(kJ·mol-1)∑Eij/(kJ·mol-1)ρc/a.u.∑ρc/a.u.▽2ρc/a.u.R=NH2C—H…OC0.26315.6239.20.00700.07930.0253N—H…N0.1744173.80.04820.1046N—H…OC0.195559.80.02410.0747R=NHCH3C—H…OC0.26315.5237.10.00700.07890.0253N—H…N0.1748171.70.04770.1043N—H…OC0.195559.90.02420.0748R=CH3C—H…OC0.26585.0234.00.00660.07810.0242N—H…N0.1758165.00.04660.1034N—H…OC0.194064.00.02490.0775R=HC—H…OC0.26585.0235.40.00660.07840.0242N—H…N0.1756166.20.04680.1034N—H…OC0.193764.20.02500.0780R=FC—H…OC0.25976.0250.40.00750.08170.0268N—H…N0.1725185.60.05050.1054N—H…OC0.196058.80.02370.0739R=ClC—H…OC0.25986.0251.10.00750.08190.0268N—H…N0.1727185.20.05040.1052N—H…OC0.195459.90.02400.0750R=CF3C—H…OC0.26115.7255.70.00730.08270.0262N—H…N0.1720190.60.05140.1052N—H…OC0.195559.40.02400.0751R=CNC—H…OC0.25916.0261.90.00760.08410.0271N—H…N0.1708198.10.05290.1056N—H…OC0.196157.80.02360.0740R=SO3HC—H…OC0.25566.6274.30.00810.08750.0287N—H…N0.1680218.00.05680.1057N—H…OC0.198449.70.02260.0701

表1中第6列和第8列是使用M06-2X/6-31+G(d,p)方法和AIM理论计算得到的复合物中对应氢键的临界点电子密度ρc和拉普拉斯值2ρc.

2.3 溶剂的影响

碱基和核苷存在于细胞液环境中，因此研究溶剂环境下复合物结合能的变化对进一步了解碱基和核苷间的相互作用有着重要意义[6-10].本文使用PCM模型[11-14]在水环境和蛋白质环境中，对核苷氢键复合物的结构进行了优化，并使用M06-2X/aug-cc-pVTZ方法分别计算水环境和蛋白质环境中,核苷氢键复合物体系的氢键结合能.其中，水的介电常数为78.3，蛋白质的介电常数为5.6.

表2 9个核苷氢键复合物体系在不同环境中的结合能BE

表2列出了在M06-2X/aug-cc-pVTZ方法上得到的不同环境下9种核苷氢键复合物体系的结合能.由表2可知，在3种不同的环境中，取代基对体系的结合能影响保持一致，即相对于R=H的体系，胸腺嘧啶C(5)上的供电子取代基使核苷间相互作用变弱，吸电子取代基使核苷间相互作用增强.例如在蛋白质环境中，R=H时氢键复合物的结合能为-43.87 kJ·mol-1，取代基为供电子基团NHCH3时氢键复合物的结合能为-43.04 kJ·mol-1，减弱了0.83 kJ·mol-1，取代基为吸电子基团CN时氢键复合物的结合能为-46.68 kJ·mol-1，增强了2.81 kJ·mol-1；在水环境中，R=H时氢键复合物的结合能为-39.64 kJ·mol-1，取代基为供电子基团NHCH3时，氢键复合物的结合能为-37.61 kJ·mol-1，减弱了2.03 kJ·mol-1，取代基为吸电子基团CN时，氢键复合物的结合能为-40.09 kJ·mol-1，增强了0.45 kJ·mol-1.

由表2还可知，在水与蛋白质环境中核苷氢键复合物体系的结合能弱于在气相中的结合能.例如，当R=NHCH3时，氢键复合物在气相中的结合能为-55.51 kJ·mol-1，在蛋白质环境中的结合能为-43.04 kJ·mol-1，在水环境中的结合能为-37.61 kJ·mol-1；当R=CN时，氢键复合物在气相中的结合能为-61.15 kJ·mol-1，在蛋白质环境中的结合能为-46.68 kJ·mol-1，在水环境中的结合能为-40.09 kJ·mol-1，即随着介电常数的增加，核苷氢键复合物体系的结合能逐渐减弱.

比较R=CH3、F、Cl、CF3、CN和SO3H时的核苷氢键复合物在不同环境中的结合能可知，当取代基为CF3、CN和SO3H时的核苷氢键复合物在不同环境中的结合能均略强于取代基为CH3时的结合能.通过比较各取代基体积大小可以看出，VSO3H>VCF3>VCl≈VCH3>VCN>VF.综合结合能和取代基体积数据推测，在真实的生理环境中由吸电子取代基取代的核苷类似物与腺嘌呤核苷的作用可优先于胸腺嘧啶核苷与腺嘌呤核苷的作用，可以尝试使用取代基为F、CN、Cl和SO3H的核苷类似物作为新型药物治疗肿瘤疾病.

3 结 论

本文研究发现，无论在气相、蛋白质，还是在水环境下，取代基对胸腺嘧啶核苷和腺嘌呤核苷氢键复合物结合能的影响都存在一定规律性:吸电子取代基使结合能增大，供电子取代基使结合能略有减小.因而人们可以通过改变取代基来调节腺嘌呤核苷和胸腺嘧啶核苷间的作用强度.由此推测F、CN、Cl和SO3H取代的胸腺核苷类化合物很可能成为新的抗病毒药物被广泛关注.本文的研究也为药物分子前体筛选提供了一种行之有效的方案.

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Intermolecularhydrogen-bondinginteractionsbetweendeoxyadenosineandtrifluorothymidineanalogues

JIANGXiaonan,RENNannan,LIShuang,HAOQiang

(School of Chemistry and Chemical Engineering， Liaoning Normal University， Dalian 116029， China)

deoxythymidine；trifluorothymidine；deoxyadenosine；substituent effect；binding energy；hydrogen bond

O641.12

A

2017-08-07

辽宁省教育厅科学研究一般项目 (L201683671);辽宁省自然科学基金资助项目(20170540580)

姜笑楠(1982- ),女,辽宁沈阳人,辽宁师范大学讲师,博士. E-mail: jiangxn@lnnu.edu.cn

1000-1735(2017)04-0502-06

10.11679/lsxblk2017040502