新活素联合左西孟旦治疗难治性心衰的临床研究

卞静，宋涛，赵严，温琳琼

（武警辽宁省总队医院内一科，辽宁 沈阳 110034）

心力衰竭简称心衰，是多种因素导致的心脏收缩和（或）舒张功能发生障碍，造成心脏回心血量不能够充分排出心脏，血液淤积于静脉系统，以至于动脉系统的血液灌注不足，而引发的心脏循环障碍[1]。肺淤血和腔静脉淤血是心衰的主要症候表现，是各种原因所导致的心脏疾病的终末阶段。其中部分的患者虽然经过系统内科治疗，但是心衰症状仍然长期出现，有心源性恶病质，而且需要反复的长期的住院治疗，被称为难治性心衰[2]。难治性心衰对患者的日常生活造成严重影响，甚至危及生命[3]，因此该疾病一直是临床上研究的重点课题之一。近年来本院使用新活素联合左西孟旦取得较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机选择2015年1月～2017年6月至本院进行治疗的顽固性心衰患者100例进行临床研究。所有患者均满足《美国成人心力衰竭诊断与治疗指南》（2009年修订版）相关标准，具有顽固性心衰的典型症状、典型体征以及左室射血分数（LVEF）降低。使用随机数字表将患者分为观察组和对照组，各50例。观察组男37例，女13例，年龄46～83岁，平均年龄（63.54±10.52）岁，病程0.5～4年，平均病程（1.03±0.52）年。其中扩张型心肌病9例，缺血性心肌病30例，高血压性心脏病8例，酒精性心肌病3例。对照组男35例，女15例，年龄45～86岁，平均年龄（63.82±10.29）岁，病程0.5～5年，平均病程（1.22±0.64）年。其中扩张型心肌病6例，缺血性心肌病32例，高血压性心脏病10例，酒精性心肌病2例。两组患者性别、年龄、病程、心脏原发疾病无明显差异，具有可比性。

纳入标准：①心功能NYHA分级为Ⅳ级；②LVEF＜45%，LVEDD≥60%；③BNP平均≥960 pg/ml；④心衰病史≥3个月；⑤去除各种诱因，经系统治疗疗效不明显；⑥对本次研究知情同意。

排除标准：①急性心肌梗死患者；②收缩压＜100 mmHg，和（或）舒张压＜60 mmHg；③肝肾功能严重不全的患者。④合并肿瘤、血液、免疫等全身系统疾病的患者；⑤合并恶性心率失常的患者；⑥合并严重的瓣膜性心脏病患者；⑦合并先天性心脏病的患者；⑧不同意参与本次研究的患者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 对照组：所有患者给予心衰的常规治疗，包括低盐饮食、利尿剂、洋地黄等药物常规使用、吸氧，去除诱因。在此基础上给予冻干重组人脑利钠肽（新活素，成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033，0.5 mg/支）

1.5 μg/kg静脉负荷剂量静注，再以 0.007 5～0.015 μg/（kg·min）静脉泵入，共计7 d。

观察组：在对照组治疗方案基础上，治疗第1天给予左西孟旦注射液（海合天欣，成都圣诺生物制药有限公司，国药准字H20110104，5 ml:12.5 mg），初始负荷剂量为12 μg/kg静注，再以0.1 μg/（kg·min）微量泵入，60 min后以0.2 μg/（kg·min）微量泵入，共计24 h。

1.2.2 分析指标

1.2.2.1 比较两组患者治疗前后临床疗效 观察两组患者治疗7 d后的临床疗效并进行比较。临床疗效评价标准[4]：显效：心力衰竭相关症状基本消失，心功能改善超过1级。有效：患者临床症状减轻，心功能改善1级；无效：患者临床症状无明显改善甚至加重，心功能无改善。有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.2.2.2 比较两组患者治疗前后生命体征 观察两组患者治疗前、治疗后3 d、治疗后7 d心率（HR）、呼吸（R）、高压（SP）、低压（DP）、尿量的变化情况并进行比较。

1.2.2.3 比较两组患者治疗前后NT-pro BNP、PRA、AngⅡ、ALD情况 观察两组患者治疗前、治疗后3 d、治疗后7 d血清氨末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）、血管肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）变化情况。抽取患者清晨空腹肘正中静脉血3～5 ml，以3 000 r/min速度离心15 min，取上清液使用酶联免疫吸附法进行测定，试剂盒购自武汉华美生物科技有限公司，严格按照说明书进行操作，所有检验均由本院生化试验进行检测。

1.2.2.4 比较两组患者不良反应 观察两组患者发生低血压、心动过速、头痛、恶心、皮疹等不良反应发生情况并进行比较。

1.3 统计学方法 用SPSS 19.0统计学数据处理软件处理研究中所有相关数据，计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗7 d后观察组治疗的总有效率为94.00%明显高于对照组78.00%，且差异具有统计学意义（χ2=4.070，P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较（n）Table 1 The two groups were compared in clinical efficacy(n)

2.2 两组患者治疗前后生命体征比较 治疗前两组患者HR、R、SP、DP以及24 h尿量均无明显差异，治疗后3 d观察组患者指标改善情况明显优于对照组，差异具有显著统计学意义（P＜0.001），治疗后7 d观察组各项指标仍优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后生命体征比较（±s）Table 2 The two groups were compared in visal signs before and after treatment(±s)

表2 两组患者治疗前后生命体征比较（±s）Table 2 The two groups were compared in visal signs before and after treatment(±s)

P值0.759 0.000 0.044 0.799 0.000 0.030 0.462 0.000 0.006 0.583 0.000 0.007 0.464 0.000 0.028项目 时间HR（次/min）R（次/min）SP（mmHg）DP（mmHg）24 h尿量（ml）治疗前治疗后3 d治疗后7 d治疗前治疗后3 d治疗后7 d治疗前治疗后3 d治疗后7 d治疗前治疗后3 d治疗后7 d治疗前治疗后3 d治疗后7 d观察组（n=50）84.13±15.22 75.11±8.02 70.47±8.25 30.17±3.75 25.34±3.19 24.51±2.82 169.26±13.63 150.32±11.55 139.71±10.72 93.13±4.10 88.02±4.27 83.74±4.11 463.91±48.32 901.57±50.33 1 428.47±126.80对照组（n=50）85.07±15.36 81.25±8.96 73.91±8.60 30.35±3.28 27.84±3.67 25.83±3.15 167.18±14.50 159.17±12.73 145.70±10.51 93.62±4.77 91.61±5.12 86.27±5.06 471.07±49.15 793.48±51.27 1 375.84±108.84 t值0.307 3.610 2.041 0.255 3.635 2.208 0.739 3.641 2.821 0.551 3.808 2.744 0.735 10.638 2.227

2.4 两组患者治疗前后血清NT-pro BNP、PRA、AngⅡ、ALD变化情况比较 两组患者治疗前血清NT-pro BNP、PRA、AngⅡ、ALD无明显差异，治疗后3 d均有所下降，但观察组下降的更加明显，与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.001）；治疗7 d后各指标继续好转，但观察组低于对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后PRA、AngⅡ、ALD变化情况比较（±s）Table 3 The two groups were compared in the change of PRA、AngⅡ、ALD before and after treatment(±s)

表3 两组患者治疗前后PRA、AngⅡ、ALD变化情况比较（±s）Table 3 The two groups were compared in the change of PRA、AngⅡ、ALD before and after treatment(±s)

项目 时间NT-pro BNP（pg/ml）PRA[ng/（ml·h）]AngⅡ(pg/ml)ALD(pg/ml)治疗前治疗后3 d治疗后7 d治疗前治疗后3 d治疗后7 d治疗前治疗后3 d治疗后7 d治疗前治疗后3 d治疗后7 d观察组（n=50）3 316.64±1 534.34 2 018.39±1 304.66 1 688.09±977.80 7.61±2.30 5.47±1.25 4.53±1.60 89.53±22.40 60.05±20.61 38.26±9.25 195.13±24.46 145.72±31.06 83.36±9.85对照组（n=50）3 427.36±1518.64 2 967.99±1313.47 2 184.22±921.94 7.52±2.47 7.04±1.33 5.28±1.05 88.36±20.25 75.52±21.58 42.51±10.04 194.70±22.87 179.44±35.06 905.30±10.28 t值0.363 3.627 2.610 0.189 6.082 2.771 0.274 3.666 2.201 0.091 5.091 3.447 P值0.718 0.000 0.010 0.851 0.000 0.007 0.785 0.000 0.030 0.928 0.000 0.001

2.4 两组患者不良反应比较 观察组总计发生5例不良反应，发生率为10.00%，其中低血压2例，恶心1例，其他2例；对照组发生3例，发生率为6.00%，其中低血压1例，心动过速1例，头痛1例。两组不良反应发生率无明显差异，均无严重不良反应，停药或者减量后自行恢复，未经特别治疗。

3 讨论

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，但是部分患者虽然心脏情况尚未发生不可逆的严重病变，常规的系统治疗却对其效果不佳，甚至病情仍然在不断进展。这种情况被称为难治性心衰，也称为顽固性心衰[5]。该疾病的病因尚未完全明确，一部分患者被认为是治疗方案制定不当所造成的，或者与洋地黄中毒、过度利尿和限制钠盐摄入导致电解质紊乱、其他未诊断出的心脏疾病、肺栓塞、肺部感染、甲亢等因素相关[6]，但是仍然有相当一部分患者去除上述诱因以后，常规治疗仍然不能取得预想的疗效。

新活素是在临床应用比较广泛的治疗急性失代偿性心衰的药物，但是近年来也开始尝试治疗难治性心衰[7]。新活素的主要成分为冻干重组人脑利钠肽。脑钠肽（BNP）作为由心室的心肌细胞所分泌的多肽类激素，对心血管系统具有很好的调节作用。研究发现，BNP能够拮抗RAAS系统，能够通过松弛血管平滑肌、拮抗血管紧张素Ⅱ而扩张血管，能够促进肾上腺皮质激素的释放，能够参与调节血压、血容量、电解质平衡，能够影响血管重塑，还能够抗冠状动脉痉挛。重组人脑钠肽（rhBNP）是以BNP为基础人工合成的药物，是近十年FDA所唯一批准上市的治疗急性失代偿性心衰的药物，具有扩张血管、利钠、利尿、拮抗RAAS系统、抑制交感神经活性等作用。宋翠丽等[7]对80例难治性心衰患者分别使用硝普钠和新活素进行治疗，结果发现新活素组总有效率为97.5%，明显高于硝普钠组的80%，同时使用新活素治疗后患者超声心动图指标优于硝普钠。关于新活素治疗难治性心衰的研究国内外多有报道，其疗效被认为优于硝普钠等常规的治疗药物，但是对于部分症状严重的患者仍然不能取得理想疗效。

左西孟旦是一种钙离子增敏剂，其作用是通过改变钙离子的结合信息的传递而起到作用[8]。左西孟旦在体内是直接与肌钙蛋白相结合，从而稳定心肌收缩所必须的心肌纤维蛋白的空间构型，心肌收缩是在钙离子的诱导下所实现的，因此使用左西孟旦以后患者的心肌收缩能力会明显增加，但是对心率、心肌耗氧量等指标影响不大。另外，左西孟旦具有强力的扩张血管的作用，这是通过激活三磷酸腺苷敏感的钾通道所实现的。钾通道被激活以后，血管会发生扩张，因此能够降低心脏的前负荷，以利于心力衰竭的治疗。左西孟旦具有很高的生物利用度，其代谢产物广泛分布于消化道、肝、肾、尿液中，但是难以通过血-脑屏障。胆汁和尿液是其主要的排泄途径，半胱氨酸是其代谢的主要形式，因此对身体的副作用较少。

本次研究联合使用新活素与左西孟旦对难治性心衰进行治疗，结果发现治疗7 d后观察组治疗的总有效率为94.00%明显高于对照组78.00%，说明两种药物联合使用能够明确提高临床疗效。这是因为左西孟旦对心脏的钙离子发生了增敏作用，提高了心肌的收缩力，这使rhBNP对心肌系统的作用得到更好的发挥，起到了协同作用，因此能够明显提高患者的临床疗效。从生理指标上看，两组患者HR、R、SP、DP以及24 h尿量等指标虽然在3 d、7 d均有明显好转，但是3 d与7 d相比，观察组对上述指标的改善情况同对照组比较的差异程度更为明显。这说明两种药物联合使用在短时间内能够更明显改善患者的体征。同样，从血清指标上看，3 d与7 d相比，观察组血清NT-pro BNP、PRA、AngⅡ、ALD与对照组的差异明显优于对照组，说明联合用药能够在短时间内更显著的改善患者血清学指标。但是两组患者的不良反应无明显差异，说明联合用药具有较高的安全性。

综上所述，新活素联合左西孟旦对于难治性心衰具有很好的临床疗效，能够在短时间内明显改善患者的生命体征和血清学指标，也能够提高患者的临床疗效。但是在临床应用中应注意可能发生的如低血压等并发症，用药过程中密切观察患者的生命体征，一旦发现及时处理，避免造成严重后果。

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[7] 宋翠丽,孙丽,王炳艳.硝普钠与新活素治疗难治性心衰的对比分析[J].中国实用医药,2013,8（16）：169-167．

[8] 杜贺,史承勇.左西孟旦的研究新进展[J].中国循环杂志,2014,29（7）：555-557．