枸橼酸咖啡因在早产儿原发性呼吸暂停中的研究进展

秦素芳

[摘要]原发性呼吸暂停是新生儿重症监护病房中早产儿最常见的疾病之一。目前国内外治疗早产儿呼吸暂停的主要药物为甲基黄嘌呤类药物，枸橼酸咖啡因是近年来国内引进的新型甲基黄嘌呤类药物，已被公认为治疗早产儿呼吸暂停安全有效的药物。本文通过查阅近年来相关文献，就枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的热点问题进行综述。该药治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效显著，能有效提高临床治疗效果，且不良反应发生率低，值得在临床推广应用。

[关键词]枸橼酸咖啡因；早产儿；呼吸暂停

[中图分类号] R725.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）12（c）-0025-03

[Abstract] Primary apnea in preterm infants is becomed one of the most common diseases in neonatal intensive care units. Methyl guanine is the main drug for the treatment of apnea in preterm infants. Citrate Caffeine is a new type of methyl thyropurine drugs introduced in recent years. It has becomed a safe and effective drug for the treatment of apnea in preterm infants. This article reviewed the hot issues of primary apnea in preterm infants with citrate caffeine by reviewing relevant literature in recent years. This drug was proved effectively in the treatment of primary apnea in preterm infants， not only can improved the clinical treatment effect， but also redused the incidence of adverse reactions. In summary， Citrate Caffeine is worthy of being promoted in clinical application.

[Key words] Citrate caffeine； Preterm； Apnea

隨着医疗技术的发展、产科及新生儿科抢救团队水平提高、新生儿重症监护室（NICU）建立及新生儿重症监护水平的提高，早产儿病死率逐年降低，小胎龄早产儿和低出生体质量儿存活率增高。早产儿各器官发育不成熟，存活后的早产儿将面临许多问题，如呼吸暂停、支气管肺发育不良（BPD）、动脉导管重复开放、胆汁淤积综合征、脑白质软化、早产儿视网膜病变（ROP）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、重度脑室内出血（ICH）、肺出血、早产儿脑损伤、脑积水等并发症及后遗症。早产儿原发性呼吸暂停（AOP）是目前新生儿重症监护病房的主要临床问题之一，尤其容易发生在<胎龄34周的早产儿中，胎龄越小，出生体质量越低，呼吸中枢发育越不成熟，越易发生AOP[1]。早产儿呼吸暂停是指胎龄<37周的早产儿呼吸停止时间 ≥20 s或呼吸停止时间<20 s，但伴有血氧饱和度下降（SpO2≤80%）和（或）心动过缓（心率≤100次/min）持续时间超过4 s[2]。严重呼吸暂停指6 h内呼吸暂停发生≥6次或需要面罩复苏囊加压给氧方可恢复的呼吸暂停[3]。早产儿呼吸暂停的发生率与胎龄成负相关，国外研究报道指出早产儿胎龄在34～35周的AOP发生率为7%，32～33周发生率为15%，30～31周发生率为54%，胎龄≤29周且出生体质量<1000 g的发生率几乎为100%[4]。AOP会减少有效呼吸，导致低氧血症及心率下降，反复发作可导致缺氧后脑损伤，甚至猝死，需要医护人员密切监护并及时处理。积极治疗AOP可以明显降低该病伤残率及病死率，常用药物干预来减少呼吸暂停的发生率，降低低氧血症及心动过缓对机体的危害[5]。美国食品药物管理局（FDA）已经认证枸橼酸咖啡因为用于治疗胎龄<34周早产儿呼吸暂停的首选药物[6]。本文就近年枸橼酸咖啡因治疗AOP的热点问题进行综述。

1呼吸暂停分类及发病机制

呼吸暂停根据病因分为原发性和继发性呼吸暂停；根据发病机制分为中枢性、阻塞性、混合性呼吸暂停。原发性呼吸暂停是指无任何原发疾病引起的呼吸暂停，是呼吸中枢发育不成熟导致通气调控障碍所致。原发性呼吸暂停多发生于生后2～3 d，其发生率与成熟度有关，呼吸系统解剖结构发育不成熟，肺代偿能力差，引起呼吸反射功能不完善，诱发呼吸暂停，胎龄越小原发性呼吸暂停发生率越高。

2甲基黄嘌呤类药物

甲基黄嘌呤类药物分为枸橼酸咖啡因、茶碱和氨茶碱三类。枸橼酸咖啡因的作用机制与茶碱类相似，但其呼吸兴奋作用更强、起效更快、不良反应较小，属于三甲基黄嘌呤类药物，选择性腺苷受体拮抗剂。其作用机制主要是分两个方面，一方面通过刺激呼吸中枢来增加每分通气量，达到兴奋呼吸，解除呼吸抑制的目的，同时能够促进膈肌收缩性，防止膈肌疲劳，增加心脏排出，改善氧合作用[7]；另一方面，通过增加呼吸中枢的输出，增加外周化学感受器对二氧化碳的敏感性，舒张平滑肌，从而增加心输出量和耗氧量，刺激心血管系统，促进儿茶酚胺分泌，拮抗肾上腺素功能[8]。在使用枸橼酸咖啡因期间可能会出现机体氧耗量增加，导致患儿体重增长减慢，适当地增加热量摄入，后期体重增长无明显差异。氨茶碱是传统的AOP治疗药物，其作用机制是抑制磷酸二酯酶，增加环磷酸腺苷和儿茶酚胺的水平。当氨茶碱血药浓度>13 mg/L时，就会出现一系列不良反应，包括心率增快、烦躁不安、恶心、喂养不耐受、血糖增高、脱水、抽搐等。氨茶碱治疗窗较窄，中毒血药浓度与治疗有效血药浓度很接近，且疗效不满意，需要血药浓度监测，大多数基层医院不能做血药浓度监测，临床应用有局限性，目前已逐渐被淘汰[9]。