皮肤奴卡菌病1例并文献复习

张丽琼 田腊梅 盛长城

[摘要]皮肤奴卡菌病是由奴卡菌引起的临床表现无特异性难以诊断的感染性疾病，常见于免疫力低下患者，首选药物是复方新诺明（SMX-TMP）。本文报道了1例皮肤奴卡菌病，并对2007～2017年曲靖市第二人民医院收治的385例皮肤奴卡菌病的高危因素、病原菌、治疗方案和疗程进行回顾性总结，旨在提高对皮肤奴卡菌病的认识，优化治疗方案，缩短住院日。

[关键词]奴卡菌病；皮肤奴卡菌病；奴卡菌；病原菌；治疗

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）12（c）-0163-03

[Abstract] Cutaneous nocardiosis is an infectious disease caused by Nocardia， it is difficult to diagnose because of lack of specificity of clinical manifestation. It is commonly seen in immunocompromised patients， SMX-TMP is the firse choice drug. A case would be reported in this paper， it would be analyzed retrospectively that high risk factors， pathogens， treatment plan and course of 385 cases of cutaneous nocardiosis treated in the Second People′s Hospital of Qujing City from 2007 to 2017， to improve the understanding of cutaneous nocardiosis and optimize the therapeutic scheme， to shorten the hospitalization days.

[Key words] Nocardiosis； Cutaneous nocardiosis； Nocardia； Pathogens； Treatment

奴卡菌是革兰阳性、需氧、具有抗酸性的丝状分支杆菌，属放线菌目，是自然界普遍存在的微生物，常常寄生于土壤。至今已鉴定出70余个菌种[1]，其中对人类致病的主要有星型奴卡氏菌和巴西奴卡氏菌。奴卡菌病分为肺奴卡菌病、播散性奴卡菌病和皮肤奴卡菌病3种，其中肺和播散性奴卡菌病主要由星型奴卡菌引起，皮肤奴卡菌病主要由巴西奴卡菌引起，该病因临床表现无特异性而难以诊断以致延误治疗。以下报道1例巴西奴卡菌导致的皮肤奴卡菌病并对该病进行回顾性总结。

1病例资料

患者中年男性，61岁，44 kg，因2型糖尿病血糖控制不佳于2016年6月3日就诊曲靖市第二人民医院内分泌科，既往双下肢疼痛1年，自服强的松片及头痛粉对症治疗，余无特殊。住院期间给予胰岛素降糖治疗。6月6日，患者发热，最高体温37.9℃，白细胞计数（white blood cell count，WBC）21.47×109/L，中性粒细胞百分比（neutropenia，N%）93.91%，降钙素原（Procalcitonin，PCT）0.59 ng/ml，全身皮肤散在粟粒样皮疹，高出皮面，表面有脓点，未破溃，皮疹逐渐增大约黄豆大小，表面脓点饱满，诊断脓疱疮。取脓疱脓点涂片和培养，同时经验性予头孢米诺2 g q12h ivgtt联合奥硝唑氯化钠注射液0.5 g q12h ivgtt抗感染治疗，6月9日鉴定巴西奴卡菌，因药敏试验需要特殊培养基，我院尚无法常规开展。管床医生依据病原菌更换治疗方案为SMX-TMP 0.96 g q12h po，但治疗3 d患者仍发热，中低热为主，皮疹改善不明显，WBC 17.58×109/L，N% 91.10%，临床药师建议亚胺培南西司他丁0.5 g q8h ivgtt联合SMX-TMP 0.96 g q8h po治疗，4 d后患者体温正常，调整SMX-TMP 0.96 g q8h po单药治疗。10 d后患者皮疹明显缓解，WBC 9.40×109/L，N% 74.54%，6月26日患者好转出院。出院继续复方新诺明0.96 g q8h单药口服治疗2个月痊愈，跟踪随访3个月未复发。

2讨论

2.1皮肤奴卡菌病的性别和年龄分布

奴卡菌病是一种罕见的人类感染，全世界都有报道，主要集中在热带、亚热带。文献查阅共检索到国内外385例皮肤奴卡菌病[1-20]，其中男162例，女114例（109例未做描述），年齡3～94岁，主要分布在老年人群中。Haussaire等[2]也报道了皮肤奴卡菌病常见于老年人。尽管没有年龄和种族的偏向，但奴卡菌病男性多于女性[2]。文中案例为男性患者，是皮肤奴卡菌病的易感人群。

2.2皮肤奴卡菌病的高危因素

奴卡菌广泛存在于空气、土壤、腐烂植物及水生环境中，通过多种方式侵入人体，皮肤是常见的侵入部位。皮肤感染常由于直接接触皮肤[3]，比如庭院维护、耕作、昆虫或动物叮咬、车祸和其他外伤。皮肤奴卡菌病好发于免疫功能低下的患者，常见危险因素包括长期糖皮质激素使用史、免疫抑制剂治疗、抗肿瘤坏死因子使用史、恶性肿瘤、囊性纤维化、免疫性疾病、慢性肝病、糖尿病和HIV感染等[3]。文献显示有基础疾病者的皮肤奴卡菌病发病率（49.35%）最高[1-20]。因此有基础疾病、农民、外伤是感染皮肤奴卡菌的高危因素[4]。皮肤奴卡菌病也常见于免疫力正常通过职业暴露直接接触者[5]。该案例的基础疾病是糖尿病，是皮肤奴卡菌病的常见危险因素之一。

2.3皮肤奴卡菌病的主要致病菌

目前已知奴卡菌属有70多个菌种，其中33种会使人致病[1]，常见引起人类皮肤奴卡菌病的菌种包括Nocardia brasiliensis、Nocardia asteroids、Nocardia cyriacigeorgica、Nocardia farcinica和Nocardia otitidiscaviarum[5]。这些细菌不易培养出来，因为菌落明显长出时间至少需要48～72 h，部分案例需要长达14 d才出现菌落，因此奴卡菌检出阳性率不高。目前特异性高的奴卡菌种鉴定方法主要有16SrRNA的序列分析、限制性片段多态性分析、PCR法，但实验条件要求高，一般实验室不易实施[5]。2007～2017年检索到的385例皮肤奴卡菌病中巴西奴卡菌最多（225例），占比58.44%，星型奴卡菌次之（17例），占比4.41%。因此，巴西奴卡菌是皮肤奴卡菌病的主要致病菌，这一结论与Jiang等[6]的报道一致。由于皮肤奴卡菌病的非特异性临床表现，诊断奴卡菌病比较困难，病原学证据是诊断本病的金標准，应积极行病原学检查。案例中患者皮肤脓疱脓点病原学检查鉴定为巴西奴卡菌，由此明确诊断皮肤奴卡菌病。

2.4皮肤奴卡菌病的治疗方案和疗程

皮肤奴卡菌病一旦确诊，有效的治疗方案和疗程对其至关重要。热病[21]推荐皮肤奴卡菌病首选SMX-TMP 0.96g tid po；次选磺胺异噁唑2 g qid po或米诺环素100 mg bid po；对2007～2017年皮肤奴卡菌病的治疗方案[1-20]归纳总结如下。①单药治疗。磺胺类药物是奴卡菌感染的主要治疗药物[21]。文献显示以SMX-TMP单药治疗最多，若磺胺过敏、耐药[7]或不能耐受其副作用如消化道反应或骨髓毒性者，替代药物包括米诺环素、多西环素、阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、头孢曲松、头孢吡肟、青霉素G、阿莫西林克拉维酸钾、环丙沙星、莫西沙星、利奈唑胺、氨苯砜。大环内酯类和克林霉素治疗皮肤奴卡菌病的临床数据很有限，林可霉素类对奴卡菌显示低活性[8]。②联合治疗。磺胺类药物已经使用60多年，但单药治疗仍然存在高复发率和高死亡率的问题[9]，对于免疫抑制者单一使用磺胺类药物的死亡率高达50%；另外，高剂量磺胺类药物的不良反应比较常见，包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝毒性、肾功能不全。因此，对于危及生命的奴卡菌病，初始治疗即推荐联合用药[6]，以SMX-TMP为基础，联合上述替代药物之一。联合治疗持续至患者临床情况明显改善，序贯SMX-TMP维持治疗。若磺胺过敏或不耐受其副作用，依据患者情况结合药物药效学和药动学特点选择两种或3种不同作用机制的替代药物联合使用，序贯选择安全、有效、经济、方便的药物维持治疗。③药物联合外科清创术。皮肤奴卡菌病通常不需要外科处理，但抗菌药物治疗效果不明显的大面积软组织脓肿需要外科手术干预[7，10，11]。

皮肤奴卡菌病的最佳治疗方案的选择依据感染严重性和位置、奴卡菌菌种、宿主免疫力、潜在药物相互作用和抗菌药物的毒性[8]。剂量依据患者耐受能力、肝肾功能调整。Palmieri等[12]推荐SMX-TMP剂量SMX [25～50 mg/（kg·d）]- TMP [5～10 mg/（kg·d）]，分3～4次口服或静脉给药。治疗7～10 d可见临床改善，3～6周后高剂量的SMX-TMP可减量。该患者病原学鉴定为巴西奴卡菌后即使用SMX-TMP 0.96 g q12 h po，但使用3 d仍发热，考虑与剂量不足有关。为避免皮肤奴卡菌的播散，联合亚胺培南快速控制皮肤感染。

治疗疗程依赖于感染的严重性、临床表现形式和免疫抑制条件[1]。疗程最短的7 d[13]，最长的2年[14]。热病[21]推荐疗程：免疫功能正常者3个月，免疫抑制者6个月。文献显示皮肤奴卡菌病对于免疫力正常人群需要1至数月，对于免疫抑制人群至少需要6～12个月[3]。足菌病需要更长时间，部分需要外科引流[6]。

2.5预后

皮肤奴卡菌病的临床结局主要与诊断和治疗是否及时、病变范围、原发病性质和潜在的宿主因素有关。皮肤奴卡菌病大部分患者结局良好，治疗效果好。但有研究显示皮肤奴卡菌病的死亡率为1.9%[2]，导致其死亡的因素主要有3个。①延误治疗导致感染播散；②治疗不连续导致该病反复；③机体严重免疫功能失调。因此，早期诊断和足疗程治疗可明显改善患者的预后。

通过1例糖尿病并发皮肤奴卡菌病的案例报道，对皮肤奴卡菌病进行回顾性总结，以期提高对皮肤奴卡菌病的认识，辅助临床诊治。

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