托伐普坦治疗老年难治性心力衰竭的效果及对神经内分泌因子的影响

黄 琨 马 威 郑川燕 张静怡 穆怀彬 李 斯 张 宇 孙淑娴 吴 峥 张春来

(唐山工人医院心内科 ，河北 唐山 063000)

难治性心力衰竭(RHF)是心力衰竭的终末阶段，解除体内容量性超负荷、减轻体循环瘀血水肿仍是缓解病情的最有效措施。利尿剂是治疗心力衰竭的基石，但长期应用常规利尿剂会造成血钠(Na+)、血钾(K+)浓度降低，且伴随神经内分泌激活，机体对利尿剂反应性下降，利尿剂抵抗则进一步加重水钠潴留。托伐普坦是非肽类精氨酸血管加压素(VAP)V2受体(VRs)拮抗剂，能抑制肾集合管对水分的重吸收，增加排尿量且不会造成Na+、K+丢失〔1〕，对肝硬化〔2〕、抗利尿激素分泌异常综合征〔3〕等疗效显著。本文旨在探讨托伐普坦治疗RHF的效果及对神经内分泌因子的影响。

1 资料与方法

1.1对象 见表1。研究获得医院医学伦理委员会批准。2014年7月至2016年6月收治的90例老年RHF患者，其中男48例，女42例，年龄60～79〔平均(69.0±5.8)〕岁；纽约心脏学会(NYHA)心功能分级均为Ⅳ级，基础心脏病：缺血性心肌病35例、高血压性心脏病30例、心瓣膜病13例、扩张性心脏病12例;合并2型糖尿病15例、低钠血症(血清Na+<135 mmol/L)12例。纳入标准：60岁≤年龄<80岁，既往有慢性左心衰史并反复住院，左室射血分数 (LVEF)<40%，NYHA心功能分级Ⅳ级，6 min步行距离(6MWD)<150 m，患者知情同意。排除标准：新近急性心肌梗死、室(房)颤、Ⅱ°及以上房室传导阻滞、肥厚型心肌病、肺心病、已行起搏器植入/冠脉介入术/搭桥术者，合并癌症、严重性低血压、甲状腺功能亢进、哮喘者，既往使用托伐普坦者。心力衰竭诊断标准依据中华医学会心血管病学分会2014年修订的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》〔2〕。根据随机数字表分为观察组(46例)和对照组(44例)，两组基线特征差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组基线特征比较〔n(%)〕

A：缺血性心肌病,B：高血压性心脏病,C：心瓣膜病,D：扩张性心脏病;6MWD：6 min步行距离

1.2治疗方案 对照组：予限水(<2 L/d)、限盐(<2 g/d，入院低钠血症患者除外)、吸氧等一般处理，根据病情予袢利尿剂(呋塞米)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、改善心肌代谢类药物等常规抗心力衰竭治疗，正性肌力药物用左西孟旦注射液，加用冻干重组人脑利钠肽，对糖尿病、高血压患者积极控制血糖、血压。观察组：在上述综合治疗基础上，加服托伐普坦片(15 mg/片，浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，批号140609S)，Na+浓度>135 mmol/L者，每次1片，1次/d；Na+浓度≤135 mmol/L者，首日1片，1次/d；第2日若Na+≤135 mmol/L，则加量至每次2片，1次/d；第3天Na+≤135 mmol/L，则加量至每次2片，2次/d，最大剂量不超过每日4片，自Na+浓度>135 mmol/L起每次2片，1次/d维持，疗程共7 d。若Na+浓度>145 mmol/L或24 h升幅>12 mmol/L,则暂停次日服药。

1.3观察指标 治疗前与治疗第8天，采用西门子Sequoia 512型超声心动图测定患者左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、LVEF等参数；采用西门子centaur xp光化学发光免疫分析系统及配套试剂盒测定肾素(PRA)、醛固酮(ALD)、血清B型脑钠肽(BNP)，日立7060型全自动生化分析仪测定Na+、K+、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)及血清半乳糖凝集素(Gal)-3水平〔酶联免疫吸附(ELISA)法，试剂盒购自美国Aviscera Bioscience〕；此外，记录治疗前后24 h尿量、静息状态下1 min心率(HR)、6MWD及药物相关不良反应。

1.4统计学方法 应用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验及fisher精确概率法。

2 结 果

2.1两组超声心动图参数比较 治疗后两组超声心动图参数均较治疗前显著改善(P<0.05)，观察组治疗后LVEDD显著低于对照组，LVEF显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2两组疗效指标比较 治疗后两组呼吸困难、肺部啰音、下肢水肿等心力衰竭症状好转，尿量增加、HR降低、运动耐力增强，未出现死亡病例；观察组第8天24 h尿量、6 MWD均显著高于对照组，1 min静息HR显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3电解质及神经内分泌因子比较 治疗后观察组Na+浓度显著升高，7例低钠血症患者均得以纠正，对照组Na+浓度普遍下降，5例低钠血症患者有3例未明显改善，差异有统计学意义(P=0.045)，此3例患者疗程结束后加服托伐普坦好转；两组ALD、BNP、Gal-3水平均较治疗前显著下降(P<0.05)。观察组治疗后Na+浓度显著高于对照组，BUN、PRA、ALD、BNP、Gal-3水平显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表2 两组超声心动图参数比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05，下表同

表3 两组疗效指标比较

表4 两组血清Na+、K+浓度与神经内分泌因子比较

2.4两组不良反应发生率比较 治疗中，观察组3例出现口渴，2例血Na+超过145 mmol/L，1例出现单核细胞减少，未见其他不良反应。对照组4例出现口渴，3例出现低血压症状，2例肾小球滤过率(GFR)下降(GFR<70 ml/min)，1例出现室性心动过速(HR>100次/min)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

RHF仍以机体容量负荷增加与组织血液灌注不足为主要特征，心力衰竭患者通过启动神经体液代偿机制来维持心脏泵血功能，主要是通过兴奋交感神经系统，提高HR与心排出量；同时，肾血流量减少则反馈性激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，刺激心肌胶原纤维的生成，增强心脏收缩力。RAAS激活会增强肾远曲小管对水的重吸收增加，尿量减少，易引发体液潴留与稀释性低钠血症的发生，体液潴留会加重心脏前负荷和心力衰竭症状，低钠血症在心力衰竭住院患者中发生率为 20%～30%〔4〕，会进一步激活RAAS，也是加重心力衰竭及全死因死亡的独立影响因素〔5〕。目前，袢利尿剂仍是减轻容量负荷的一线药物，但RHF患者可因代偿性肾小管肥大、中心静脉压升高及多重用药造成GFR进一步下降，诱发利尿剂抵抗〔6〕，同时长期使用利尿剂可导致低血钠、低血钾等电解质紊乱，诱发脑水肿或室性心动过速，加重心力衰竭治疗难度〔7〕。

由下丘脑视上核和室旁核的神经细胞分泌的血管VAP是调节体内液体平衡的重要内分泌因子，VAP又称为抗利尿激素，主要通过结合肾脏集合管主细胞基底侧膜上VRs发挥渗透压和血压调节作用〔8〕。托伐普坦是竞争性VRs拮抗剂，可抑制VAP诱导的肾集合管对水的重吸收，增强肾脏处理水的能力，减轻心脏前负荷和心肌做功；同时并不影响Na+、Ka+、Cl-的代谢，不造成低钠血症等电解质紊乱的发生〔9〕；此外，该药强大的利尿作用能迅速缓解肾瘀血、低灌注导致的肾损伤，改善肾脏对袢利尿剂的反应性〔10〕。有研究〔11〕对比了托伐普坦单药(30 mg/d)、呋塞米单药(80 mg/d)、托伐普坦联合呋塞米(30 mg/d+80 mg/d)治疗充血性心力衰竭的疗效，治疗7 d结果显示，减轻体重、增加尿量效果均是托伐普坦单药>联合用药>呋塞米单药。本研究结果提示，托伐普坦加药治疗RHF能显著增加患者尿量，纠正低钠血症。

RHF的发生发展伴有血流动力学改变和神经激素调节紊乱，患者体内Scr、BUN、PRA、ALD等神经内分泌因子与BNP、Gal-3等心力衰竭特异性生物标志物呈现不同程度的增高〔12〕。袢利尿剂(如呋塞米)加速排尿的不良反应之一便是进一步激活RAAS和交感神经系统，有上调体内PRA、ALD浓度，降低GFR的风险〔13〕。Jujo等〔14〕对急性充血性心力衰竭患者在常规治疗基础上分别给予40 mg/d呋塞米、7.5 mg/d托伐普坦治疗5 d，结果两组24 h尿量、体重减轻数量、血清BNP差异无统计学意义，但托伐普坦组Scr及BUN/Scr均较呋塞米组下降明显。本研究亦说明RHF常规治疗基础上加用托伐普坦能平抑神经内分泌因子的激活，一定程度抵消袢利尿剂升高BUN、PRA、ALD的负作用；另外托伐普坦的应用较对照组进一步改善了心功能。

Na+升高过快存在诱发中枢神经脱髓鞘的风险〔15〕，故笔者认为用药中应密切监测Na+浓度，用药遵循个体化原则，对低钠血症患者Na+纠正速度控制在6～12 h<8 mmol/L为宜，同时应注意患者有无昏睡、抽搐、痉挛等神经症状改变，必要时停药处理。国外学者〔16〕将利尿剂抵抗提示托伐普坦具备较高的安全性。本研究结果认为除Na+上升风险外，托伐普坦不会产生肝肾损害，患者耐受性良好。

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