调强放疗联合替吉奥同步治疗非手术老年食管癌的临床疗效

许 涛 景红霞 曹风军 张 军 余建云 程雄飞 焦 娇

(湖北医药学院附属人民医院肿瘤中心，湖北 十堰 442000)

食管癌是我国高发肿瘤之一，2009年十堰市城区居民死因监测结果显示，恶性肿瘤是导致居民死亡的重要原因之一，居全部死因第二位，食管癌是主要的恶性肿瘤，死亡率为14.78/10万人〔1〕。本研究调强放疗联合单药替吉奥胶囊口服方案治疗老年食管癌患者的临床疗效。

1 材料与方法

1.1入组条件 组织病理学确诊为食管鳞癌；无远处转移，TNM(AJCC 2010 第7版)分期ⅡA～ⅢC期；初治；经胸外科会诊不能根治性切除或患者心肺功能及其他基础疾病影响不能耐受手术治疗或拒绝手术治疗；年龄68～80岁；ECOG评分≤2分；既往无肿瘤病史或可能影响治疗完成的疾病；预期生存时间>3个月；无放化疗禁忌证；预计生存时间>6个月；患者签署知情同意书。

1.2临床资料 收集2010年10月1日至2012年10月1日十堰市人民医院诊治的食管癌患者71例。将患者按入院顺序以随机数字法分为同步放化疗组(同步组35例)和单纯放疗组(单放组36例)，两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.3放射治疗 采用瓦里安Varian 600直线加速器 6-MV X线 IMRT技术行放射治疗。颈段及胸上段采用头颈肩整体面膜固定，胸中段及下段采用热塑网状体模及真空负压垫固定体位，所有患者经静脉注射碘海醇造影剂动态扫描，3 mm 层厚连续扫描，扫描时嘱患者平静呼吸，获取定位图像后在Eclipse计划系统内勾画出病灶及重要功能器官的轮廓。其各靶区勾画标准如下：①原发肿瘤大体肿瘤体积(GTV)：根据食管造影、胃镜和CT检查结果共同确定上下界，在胃镜或食管造影和CT检查结果有异时，以CT检查为根据〔2〕。淋巴结大于5 mm者归于淋巴结大体肿瘤体积(GTVnd)范围。②临床靶体积(CTV)确定：CTV1在原发肿瘤GTVnx勾画好后，在GTVnx上下方向上外放3.0～3.5 cm，左右前方向外放0.5 cm，后方外放0.3～0.5 cm，遇到纵隔胸膜或椎体相应回缩。根据沈文斌等〔3〕研究结果，结合本组均为老年患者，部分患者合并心肺功能不全，未行淋巴引流区预防照射，仅行淋巴结累及野照射，CTV2在阳性淋巴结基础上外放0.5 cm。③计划靶体积(PTV)确定：考虑颈部及胸上段食管癌受呼吸移动影响较小和膜体固定较好，结合本科室情况，于CTV1和CTV2外放0.5 cm为PTV1和PTV2；胸中段及下段受呼吸移动影响较大，结合科室情况，于CTV1和CTV2外放0.8 cm为PTV1和PTV2。④处方剂量及危及器官剂量限制：处方剂量GTV(包括GTVnx及GTVnd)为6 000～6 400 cGy/30次，CTV(包括CTV1和CTV2)5 600～5 800 cGy/30次。98%体积的剂量(PTV1和PTV2)≥目标剂量的95%，允许5%体积的剂量(PTV1)≥目标剂量的105%，允许3%体积的剂量(PTV2)≥目标剂量的110%。危及器官剂量限制：双侧肺：V5 ≤50%～60%，V20 ≤20%～25%，V30 ≤15%～18%，平均肺剂量(MLD)≤1 500 cGy

表1 两组一般临床资料(n)

(若不能同时满足条件，优先满足V20和MLD)；心脏 Dmean ≤3 000 cGy，脊髓 Dmax< 4 500 cGy。

1.4化疗 同步组患者于放疗第1天开始，替吉奥胶囊(鲁南制药公司提供，商品名：维康达)60 mg早晚饭后各1次口服，连续用药14 d，休息7 d行下1个周期化疗，放疗结束后巩固化疗2～4个周期。化疗前后检查血常规、肝肾功能及心电图，每周复查1次，并予镇吐药减轻恶心呕吐症状。出现Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持。

1.5观察指标

1.5.1近期疗效 放疗结束后1个月采用RECIST标准评价近期疗效，测量指标为肿瘤的最长径总和。

1.5.2近期毒副反应 按照美国放射治疗肿瘤协作组(RTOG)对急性放射反应进行评价；化疗毒性反应按照常见治疗不良反应(CTCAE)进行评价。

1.5.3远期疗效 所有入组病例在治疗结束后2年内至少每3个月随访1次，生存大于2年至少每6个月随访1次。随访内容包括食管钡餐、胸部CT、胃镜、颈部及腹部彩超等。评价以下指标：总生存率和无进展生存率。随访截止日期：2014年10月1日，全部病例随访满2年，随访率100%。

1.6统计学方法 采用SPSS18.0软件进行χ2检验或Fisher精确概率法检验Mann-WhitneyU检验，生存率和无进展生存率采用Kaplan-Meier法计算，Log-rank检验其差异。

2 结 果

2.1近期疗效 同步组完全缓解(CR)14例，部分缓解(PR)17例，稳定(SD)3例，病情进展(PD)1例；单放组CR 7例，PR 14例，SD 12例，PD 3例，同步组总有效率88.6%，明显高于单放组(58.3%，U=-2.787，P=0.005)。

2.2急性毒性反应 同步显著高于组骨髓抑制、恶心呕吐、放射性食管炎发生率发生率较单纯放疗组高，两组间差异有统计学意义(P<0.05)；放射性肺炎发生率，两组差异无统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3远期疗效 同步组和单放组1年、2年总生存率分别为88.5%、55.9%和70.3%、35.9%，中位生存时间为30个月和18个月，总生存率Log-rank检验差异有统计学意义(χ2=5.174，P=0.023)，见图1。同步组和单放组1、2年无进展生存率为65.4%、42.7%和40.9%、16.0%，中位无进展生存时间为20个月和11个月，Log-rank检验差异有统计学意义(χ2=5.382，P=0.020)，见图2。

表2 两组急性毒性反应比较〔n(%)〕

图1 同步组与单放组总生存率比较

图2 同步组与单放组无进展生存率比较

2.4失败原因 同步组失败15例，其中局部未控或复发10例(66.7%)，远处转移5例(33.3%)；单放组失败25例，其中局部未控或复发16例(64.0%)，远处转移9例(36.0%)。两组失败方式比较差异无统计学意义(χ2=0.029,P=0.864)。

3 讨 论

手术或同步放化疗(根治性或新辅助)是大多数非Ⅳ期食管癌患者的标准治疗方式。但对于无法手术或因心肺功能较差或其他基础疾病不能耐受手术的食管癌患者，可考虑使用根治性同步放化疗方案。RTOG8501研究比较根治性同步放化疗(氟尿嘧啶+顺铂方案，50 Gy/25次)和单纯放疗(64 Gy/32次)，同步放化疗组在局部复发和远期生存明显优于单纯放疗〔4〕，但局部失败仍高达50%，因而RTOG提出了进一步提高放疗剂量。INT0123研究比较同步放化疗高剂量组(氟尿嘧啶+顺铂方案，64.8 Gy)和低剂量组(化疗方案同前，50.4 Gy)，在局部控制、中位生存和远期生存两组无显著差异〔5〕。上述多项研究奠定了同步放化疗(氟尿嘧啶或紫杉类+铂类方案，50.4 Gy)在不能手术非Ⅳ期局限期食管癌治疗中的地位〔6,7〕。考虑到食管癌国内外病理类型及种族差异，国内研究推荐食管癌根治性同步放化疗时推荐放疗剂量60 Gy左右〔8,9〕。食管癌好发于55岁以上男性患者〔10〕，老年患者多见，老年食管癌患者出现症状就诊时分期较晚，且大部分有吞咽困难，患者一般情况欠佳，且因为年龄等生理因素常合并基础疾病，多数老年患者不易耐受铂类联合氟尿嘧啶类或紫杉类为基础的同步放化疗方案。替吉奥胶囊作为新型氟尿嘧啶类口服药物，是由替加氟(FT)、吉美斯特(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)组成的新型复方制剂。替加氟和两种生化调解剂共同发挥作用，与5-氟尿嘧啶比较，血药浓度更高，抗癌活性强，药物毒性小，口服安全方便，理论上更具明显优势〔11〕。目前替吉奥在日本已被广泛用于晚期胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤等的治疗，在食管癌中的临床应用也有研究，两项研究〔12,13〕报道了放射治疗联合替吉奥顺铂同步放化疗治疗中晚期食管癌获得了较好的近期疗效及局部控制率。本研究因研究对象均为老年患者，考虑安全性和可行性，使用替吉奥胶囊单药口服同步化疗。国内学者研究比较替吉奥或氟尿嘧啶单药加同步放疗治疗中晚期食管癌，替吉奥组有效率89.4%，1年、2年生存率86.1%和64.1%，无严重放射性食管炎(Ⅲ、Ⅳ级)及血液学毒副反应(Ⅳ度)，两组间在近远期疗效上无明显差异〔14〕。本研究与上述研究相似，在毒副反应方面，严重放射性食管炎和骨髓抑制较上述研究发生率高，考虑与上述研究患者年龄相对偏低(小于70岁)，黏膜修复能力和骨髓储备功能欠佳有关，但经相应处理后均能安全完成治疗〔14〕。日本学者开展了放疗联合替吉奥顺铂同步化疗治疗局部晚期食管癌的Ⅱ期临床试验，其中位生存时间2.3年，CR率65.2%，上述结果近期疗效明显优于本研究，其严重毒副反应为Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制(37.9% vs 17.2%)，考虑与其化疗强度有关，远期疗效(中位生存时间30个月)相似〔13〕。国内学者开展紫杉醇联合放疗同步治疗中晚期食管癌的研究〔8〕，与本研究在总有效率、1、2年生存率、1、2年无进展生存率相近，本组较严重毒副反应(Ⅲ、Ⅳ级)发生率略高，与本组患者年龄偏大有关，但均能耐受。有研究表明食管癌累及野放疗较淋巴结引流区预防照射并未降低疗效，可能与累及野照射患者相应淋巴结引流区同样能得到不同程度剂量照射，而这些剂量同样起到预防作用有关〔3〕。本研究考虑到老年食管癌患者年龄较大，耐受性相对较差，调强放疗采用累及野照射，未行淋巴结引流区预防照射。本研究中同步组在近期疗效、远期疗效均明显优于单放组，但同步组在骨髓抑制、恶心呕吐、放射性食管炎毒副反应方面较单放组发生率高，但两者在放射性肺炎毒副反应相似，上述毒副反应经积极对症处理老年患者可以耐受，且口服药物方便。

1郭怀兰，左顺庆，方 彬，等.食管癌病因的病例对照研究〔J〕.现代预防医学，2010；37(9):1601-4.

2Konski A,Doss M,Milestone B,etal.The integration of 18-flu-oro-deoxy-glucose positron emission tomography and endoscopic ultrasound in the treatment-planning process for esophageal carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005；61(4):1123-8.

3沈文斌，高红梅，祝淑钗，等.食管癌累及野照射淋巴结引流区受照剂量分析〔J〕.中华放射肿瘤学杂志，2014；23(3)：220-3 .

4Cooper JS,Guo MD,Herskovic A,etal.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:long-term follow-up of a prospective randomized trial(RTOG 85-01).Radiation Therapy Oncology Group〔J〕.JAMA,1999；281(17):1623-7 .

5Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,etal.INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase Ⅲ trial of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy〔J〕.J Clin Oncol,2002；20(5):1167-74.

6Li QQ,Liu MZ,Hu YH,etal.Definitive concomitant chemoradiotherapy with docetaxel and cisplatin in squamous esophageal carcinoma〔J〕.Dis Esophagus,2010；23(3):253-9.

7Ruppert BN,Watkins JM,Shirai K,etal.Cisplatin/Irinotecan versus carboplatin/paclitaxel as definitive chemoradiotherapy for locoregionally advanced esophageal cancer〔J〕.Am J Clin Oncol,2010；33(4):346-52.

8李 峰，周 远，张立成，等.紫杉醇联合放疗同步治疗中晚期食管癌的临床研究〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2011；18(20)：1635-8.

9陈斯泽，陈雪梅，丁 颖，等.DC方案与PF方案化疗与同步放疗治疗中晚期食管鳞癌〔J〕.南方医科大学学报，2011；31(4)：727-9.

10Gupta A,Roy S,Majumdar A,etal.A randomized study to compare sequential chemoradiotherapy with concurrent chemoradiotherapy for unresectable locally advanced esophageal cancer〔J〕.Indian J Med Paediatr Oncol,2014；35(1):54-9.

11Shirasaka T.Devolopment history and concept of an orallanticancer agent S-1(TS-1):its clinical usefulness and future vistas〔J〕.Jpn J Clin Oncol,2009；39(1):2.

12Cho SH,Shim HJ,Lee SR,etal.Concurrent chemoradiotherapy with S-1 and cisplatin in advanced esophageal cancer〔J〕.Dis Esophagus,2008；21(8):697-703.

13Iwase H,Shimada M,Tsuzuki T,etal.Concurrent chemoradiotherapy with a novel fluoropyrimidine,S-1,and cisplatin for locally advanced esophageal cancer:long-term results of a phase Ⅱ trial〔J〕.Oncology,2013；84(6):342-9.

14阿合力·那斯肉拉，那·那芹，阿衣古丽·哈热.调强放疗同步替吉奥化疗中晚期食管癌的临床疗效观察〔J〕.新疆医科大学学报，2014；37(6)：737-9.