99锝-亚甲基二磷酸盐联合甲氨蝶呤治疗对老年类风湿关节炎患者CRP、IL-4、IL-10水平的影响

马林霄 邵 平 刘惠杰 孙占娟 于佳妮 吕 倩

(连云港市第一人民医院风湿免疫科，江苏 连云港 222002)

类风湿关节炎患者临床表现主要以慢性、对称性、多滑膜关节炎及关节外病变为主，且多发于手、腕、足等小关节部位，具有反复发作的特点〔1〕。老年患者自身免疫力、抵抗力降低，如不及时治疗，会导致患者致残率增加，甚至死亡〔2〕。本文旨在研究99锝-亚甲基二磷酸盐联合甲氨蝶呤对老年类风湿关节炎患者C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-4、IL-10水平的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2015年6月至2016年6月连云港市第一人民医院收治的老年类风湿关节炎患者84例，年龄≥65岁；诊断标准〔2〕：(1)存在关节局部肿痛、关节活动受限、晨僵；(2)经X线检查显示软组织重症，部分患者存在关节间隙变窄或受累关节骨质疏松。排除标准：(1)严重心脑血管疾病或肝、肾功能障碍者；(2)对本研究药物过敏者；(3)合并高血压或免疫系统疾病者。根据随机数字表法分成观察组和对照组各42例。观察组男24例，女18例，年龄66～82〔平均(70.4±5.6)〕岁；病程2～12〔平均(5.2±1.5)〕年。对照组男25例，女17例，年龄65～83〔平均(70.6±5.7)〕岁；病程2～13〔平均(5.3±1.5)〕年。两组性别、年龄等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，存在可比性。患者均知情同意，且经医院伦理委员会批准。

1.2研究方法 对照组予以甲氨蝶呤治疗：10 mg/次，1次/w，病情较重患者同时予以非甾体抗感染药，疗程8～12 w。观察组在对照组基础上加用99锝-亚甲基二磷酸盐(云克)(成都云克药业有限责任公司，国药准字：H20000218)治疗：取云克4套，将A剂注入B剂瓶中，振摇，保证B剂瓶中果冻干物溶解充分，随后放置室温下5～10 min，加入适量的0.9%氯化钠溶液混匀，行静脉滴注，1次/d。连续治疗10 d，随后间隔80 d重复使用云克治疗，连续治疗4次。

1.3观察指标 对比两组临床疗效、临床症状改善情况、治疗前后血清CRP、IL-4、IL-10水平及不良反应发生情况。采用酶联免疫吸附法检测CRP、IL-4、IL-10水平，于治疗前后采集所有患者清晨空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，去上层血清保存于-80℃冰箱中待检，严格按照试剂盒说明书进行。不良反应主要包括白细胞减少、胃肠道反应、肝功能异常等。

1.4疗效判定 临床疗效主要参照类风湿关节炎患者病情评价(DAS28)评分进行判定〔3〕：DAS28=(0.56×sqrt 压痛关节数+0.28×sqrt 肿胀关节数+0.7×ln红细胞沉降率)×1.08+0.16。主要以双手掌指关节、双手近端指间关节、双肘关节、双腕关节、双肩关节及双膝关节等28个关节计分。DAS28评分≤3.2分表示病情处于缓解期为显效；DAS28评分3.2～5.1分表示病情处于轻度活动期为有效；DAS28评分>5.1分表示病情处于重度活动期为无效。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5统计学方法 应用SPSS20.0软件进行χ2、t检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组临床症状情况比较 观察组关节肿胀、关节压痛、晨僵时间均显著低于对照组(均P<0.05)。见表2。

2.3治疗前后两组血清CRP、IL-4、IL-10水平比较 治疗前两组CRP、IL-4、IL-10水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组血清CRP水平显著低于对照组，而IL-4、IL-10水平均显著高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表1 两组临床疗效比较〔n(%),n=42〕

表2 两组临床症状情况比较

表3 两组血清CRP、IL-4、IL-10水平比较

2.4两组不良反应发生情况比较 两组白细胞减少、胃肠道反应、肝功能异常的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较〔n(%),n=42〕

3 讨 论

目前，类风湿关节炎的具体发病机制尚未完全明确，但研究认为多种细胞因子参与了疾病的发生、发展过程，且多种因子持续作用与病变部位是导致患者病情加重的主要原因〔4〕。目前，临床上治疗类风湿关节炎的药物包括甲氨蝶呤及羟氯喹等〔5，6〕。甲氨蝶呤具有较强的抗感染、免疫抑制作用，临床疗效明显。但长期服用该药会对患者胃肠道造成刺激，从而导致患者出现恶心、呕吐、腹胀、消化道出血、肝功能损害、骨髓移植等不良反应〔7〕。羟氯喹主要作用机制是通过抑制抗原递呈细胞的功能，从而干扰炎性细胞因子IL-21的释放，进一步使溶酶体膜处于稳定状态，有效抑制纤维细胞增殖，最终达到减轻病变关节临床症状的目的〔8〕。但该治疗方式临床效果并不十分理想。

本研究结果说明99锝-亚甲基二磷酸盐联合甲氨蝶呤治疗老年类风湿关节炎的临床疗效显著符合吴斌等〔9〕研究结果。主要原因在于99锝-亚甲基二磷酸盐的化学性质较为活泼，且化学价态不断变化，主要是通过失去或获取电子，从而对人体内的自由基产生消除作用，进一步有利于保证超氧化物歧化酶(SOD)的活性，同时有效抑制病理复合物的产生，最终有效避免了自由基对组织产生损害。99锝-亚甲基二磷酸盐联合甲氨蝶呤治疗可充分发挥抑制炎症反应与促进骨骼修复的作用，并发挥协同作用，进一步达到提高临床疗效的目的。此外，99锝-亚甲基二磷酸盐联合甲氨蝶呤治疗老年类风湿关节炎可显著缓解患者临床症状，减轻痛苦。主要原因可能是99锝-亚甲基二磷酸盐具有迅速的消炎镇痛作用，同时可有效调节免疫功能与关节功能，从根本上发挥抗感染与抗风湿作用，进一步有效改善临床症状。IL-4与IL-10等因子在类风湿关节炎中具有促炎、抑炎及刺激、抑制正负反馈免疫调节作用。且上述两种因子在类风湿关节炎中属于保护因子，其主要作用机制可能与抑制滑膜巨噬细胞及T细胞合成炎性细胞因子有关，与杭元星等〔10～13〕的研究报道相一致，说明99锝-亚甲基二磷酸盐联合甲氨蝶呤治疗老年类风湿关节炎可显著改善患者炎症反应。且调节CRP、IL-4、IL-10水平可能是99锝-亚甲基二磷酸盐治疗类风湿关节炎的作用机制之一。原因为99锝-亚甲基二磷酸盐具有显著抑制调节因子的合成及释放作用，从而有效提高机体免疫功能，且其作用于关节病变部位，可有效抑制破骨细胞的活性，同时增强成骨细胞的活性，进一步达到促进类风湿关节炎康复及抑制炎症进展的目的。本研究结果还表明99锝-亚甲基二磷酸盐联合甲氨蝶呤治疗不会增加老年类风湿关节炎患者的不良反应，具有较好的安全性。

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