首发精神分裂症前扣带皮质谷氨酸代谢及T2信号变化的MRI研究*

精神分裂症(Schizophrenia, SZ)是一种复杂的，病理学未知的破坏性脑功能障碍性疾病。研究显示疾病存在多种生物学系统的改变，流行病学和组织学研究已证实氧化应激和炎症反应参与了疾病的发生发展[1,2],而谷氨酸(Glutamate，Glu)及谷氨酸复合物(Glutamate/Glutamine，Glx)是与氧化应激密切相关的代谢物[3]。氢质子磁共振波谱成像(1H-MRS)能定量评估活体脑组织神经递质和代谢水平, 现已有足够的证据提示SZ患者前扣带皮质N-乙酰天冬氨酸(NAA)水平显著降低，而Glu代谢异常尚无定论[4]。磁共振T2信号强度可根据组织内的游离水及结合水变化反映组织中炎症、水肿、神经胶质增生等一系列病理改变。故本研究拟联合1H-MRS及T2信号强度两种技术手段，对首发SZ前扣带皮质区(Anterior Cingulate Cortex, ACC )的Glu代谢水平及病理变化进行分析，旨在为临床SZ的早期诊断提供新的影像学思路。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017年8月～2018年6月期间在苏州市广济医院精神科门诊或住院的首次发作的精神分裂症患者作为研究组。入组标准：未使用抗精神病药物治疗且首次就诊的精神分裂症患者，符合国际疾病分类第10版(ICD-10)的精神分裂症诊断标准。排除神经系统及其他精神疾病和明确的器质性疾病。共入组25例患者，其中男14例，女11例；年龄平均(34.72±6.35)岁；受教育年限大学本科及以上7例，中专高中8例，初中6例，小学4例；入组时阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)阴性症状分(24.12±3.92)分，阳性症状分(23.97±3.94)分,一般病理分(34.72±3.85)分，总分(82.64±8.29)分。健康对照(对照组)为本院职工或家属，躯体检查和实验室检查结果均未发现异常，排除神经、精神疾病，无严重烟、酒等物质滥用情况；否认二系三代精神疾病史。共入组25名，其中男12名，女13名；年龄平均(32.46±7.01)岁；受教育年限大学本科及以上9例，中专高中6例，初中7例，小学3例。以上两组均为右利手。两组间性别、年龄、受教育年限方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，全部受试者对本研究知情，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 扫描方式与序列 所有研究对象在检查前静坐休息30 min，并向其解释检查过程，以保证其在检查过程中对检查高度合作，并强调检查时严格避免头部移动。采用德国Siemens Skyra 3.0T磁共振超导型扫描仪和标准32通道头线圈，定位于正中矢状面，作平行于脑干长轴的冠状斜切面扫描。扫描参数：(1)用于解剖结构定位的T1WI：采用FFE3D，射频脉冲重复时间 (TR)=2 000 ms，回波时间 (TE)=5 ms，激励次数 (Nex)=5，视野 (FOV)=220×220 mm，矩阵=512×512，反转角(FA)=150°，层厚1.5 mm，无间隔。(2)MRS扫描参数：采用单体素点分辨空间选择(Point Resolved Spatial Selection, PRESS)序列，选取侧脑室体部以上层面半卵圆中心区前扣带皮质为感兴趣区，体素大小为2 cm×2 cm×2 cm， TR=1 700 ms， TE=30 ms，FA=90°。每次扫描前均经过严格的质量保证，以确保信号的稳定性。机器自动匀场、水抑制及调谐。(3)用于测量信号的T2WI：采用快速自旋回波序列(FSE)，TR=4 500 ms，TE=94 ms，Nex=5，FOV=220×220 mm，矩阵=512×512，反转角(FA)=90°，层厚2.0 mm，无间隔。

1.2.21H-MRS数据分析 原始数据经系统自带软件处理后转换为波谱图及数据来反映NAA、Glu、Glx和肌酸复合物(Cr)的相对水平，并以Cr为参照物，计算NAA/Cr、Glu /Cr、Glx /Cr。

1.2.3 ACC脑区T2信号强度分析 扫描结束后，分别由3名影像科医师经过训练后，盲法测量左、右侧ACC的T2信号强度值，并在1周后重复测量,结果取平均值,以减少人为误差,同时采用 Kappa 检验以检测测量的一致性。具体测量部位为皮质区, 测量面积为 0.2 cm2，在工作站上手动勾画感兴趣区(ROI)，计算机将自动给出ROI内的T2信号强度值。

2 结果

2.1 两组前扣带皮层1H-MRS谷氨酸代谢物水平比较 研究组前扣带皮质NAA/Cr比值低于对照组(P<0.05)，研究组前扣带皮质Glu/Cr、Glx/Cr比值高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组前额叶皮层1H-MRS各物质代谢物水平比较

2.2 研究组前额叶皮质谷氨酸代谢水平与PANSS评分的相关性分析 研究组前扣带皮质Glu/Cr、Glx/ Cr比值与PANSS总分及阴性症状分、阳性症状分均无相关性(P>0.05)。见表2。

表2 研究组前额叶皮质谷氨酸代谢水平与PANSS评分的相关性分析(r)

2.3 两组前扣带皮层磁共振T2信号强度分析 研究组双侧前扣带皮质T2信号强度高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组前扣带皮质左右侧T2信号强度的比较

3 讨论

ACC作为边缘系统的一部分，与皮层及皮层下结构广泛连接，其功能多样化，涉及到多种认知及情感处理过程，在精神分裂症的神经生物学研究中备受关注。既往ACC脑区研究的代谢指标多以NAA、肌醇(mI)及胆碱(cho)等为主，对Glu代谢的研究报道仍较少，且结论尚未明确。Glu是中枢神经系统中含量最高、作用最广泛的氨基酸，亦是人脑中最丰富的兴奋性神经递质，对神经活动的决策起关键作用[5]。Glu水平的改变高度提示神经元和神经胶质细胞的生理或病理变化[6]。Smesny S等[7]发现首发未用药SZ患者ACC区域的Glu及Glx水平升高，与细胞能量和膜脂代谢有关。同时，Glu的高水平状态亦在药物治疗后未缓解精神分裂症患者中发现[8]，而慢性SZ患者的Glu水平则明显降低[9]，提示Glu功能紊乱与患者的病程及药物治疗有关，或可成为临床抗精神病药物疗效的一种新型评价指标。本研究结果显示的SZ患者ACC脑区的Glu及Glx水平高于对照组，支持Smesny S等[7]的结果，提示首发SZ患者ACC脑区存在Glu神经递质的紊乱。Glu浓度升高，可过度激活细胞突触后膜中Glu受体，引起大量钙离子内流，促发一系列酶联反应，最终导致神经元兴奋毒性凋亡，细胞功能衰竭、溶解和死亡[10]，推测Glu的高表达状态或许也是结构影像学报道的SZ患者ACC脑区体积萎缩的一个重要原因。但也有研究并未发现首发SZ患者ACC脑区Glu水平有显著性变化[11]，这可能与1H-MRS检测时ACC的准确定位及疾病的复杂性有关。进一步的相关性分析显示，Glu、Glx水平与PANSS评分之间并无关联，与Kremen WS等[12]的研究结果保持一致，提示ACC脑区Glu代谢水平并不能反应患者精神症状的严重程度。

NAA是N-乙酰氨基丁酸的代谢产物，几乎存在于所有的神经元，并参与其合成过程，一般神经变性及血管性疾病NAA水平降低。因此，NAA被认为是神经元完整性的标志物[13]。本研究显示的SZ患者NAA水平低于对照组，与诸多研究报道基本一致[14，15]，反映该脑区的神经元完整性破坏，提示细胞/神经元水平结构的异常。另外NAA和Glu通过三羧酸循环进行生物学链接， NAA被认为是Glu的生物储存器[7]。因此NAA水平的降低可能与Glu为维持高表达状态而引起的NAA的过度消耗有关。

研究显示某些病理改变可导致组织T2信号强度的变化，且相对T1信号的改变更为敏感，而其中最为重要的病理改变为组织中含水量的变化，比如组织囊性变或水肿，以及神经胶质增生[16]。本研究通过测量首发SZ患者ACC双侧T2信号值来探究其早期可能的病理学改变，结果显示患者ACC两侧的磁共振T2信号强度均高于对照组，提示患者ACC脑区含水量升高。结合上述1H-MRS谷氨酸代谢异常，推测信号异常的原因可能是：首发SZ患者ACC脑区谷氨酸功能的亢进，引起细胞NAA水平的减低，神经元合成减少，完整性遭破坏以致细胞水肿、胶质增生、脱髓鞘及轴突消失。而这一病理改变或可反向损害谷氨酸神经递质功能，这种相互反馈作用，引起疾病的症状及病理生理学改变的加重，最终导致ACC结构及功能的损害。

本研究初步揭示了首发SZ患者ACC脑区的谷氨酸代谢异常及病理变化规律，或可为临床SZ的早期诊断提供新的思路。但本研究仍存在样本量较小，且尚不清楚患者ACC脑区谷氨酸代谢水平及信号强度的转化结局。因此今后的研究需要继续扩大样本量，对上述个体进行追踪随访。