喹硫平对女性精神分裂症患者甲状腺功能的影响及相关因素分析

程小菁2

精神分裂症是一种严重影响人类心身健康的疾病，它与神经内分泌的关系非常密切。有研究显示，在首发未用药的精神分裂症患者中，与正常人群相比，即存在相对较高比例的甲状腺功能异常，大多以T4即甲状腺素升高为主[1,2]。也有研究指出，达到症状缓解的精神分裂症患者和未缓解者相比，在基线时存在较高的T3即三碘甲状腺原氨酸水平[3]。

目前，药物仍是治疗精神分裂症的主要手段，第二代抗精神病药物中，喹硫平以其对多巴胺受体解离速度快、锥体外系反应轻微而在临床上得到了广泛的应用，它对代谢及泌乳素的影响也已进行了深入的研究，证实这方面的影响相对较小。但抗精神病药物包括喹硫平对患者甲状腺功能影响的研究却比较少，而且多是一些回顾性研究及个案报告[4,5]。喹硫平的说明书上明确指出，在用药初期，会出现轻微的甲状腺激素水平的下降。众所周知，女性特别是中年女性患者是罹患甲状腺疾病的高危人群，其中以桥本氏甲状腺炎最为常见。那么，喹硫平在治疗女性精神分裂症患者时，甲状腺功能会发生什么样的变化呢？基于此，本研究设计了此项前瞻性研究，旨在观察喹硫平治疗女性精神分裂症患者时，甲状腺各项激素的变化。

1 对象与方法

1.1对象 选取2016年7月1日～2017年6月31日在山东省精神卫生中心住院的女性精神分裂症患者。纳入标准：(1)年龄18～70岁；(2)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准；(3)既往12个月内未服用过任何抗精神病药物、心境稳定剂；(4)无甲状腺及其他内分泌疾病史；(5)无严重应激及重大生活事件。排除标准：(1)入院时进行甲状腺功能五项检测[促甲状腺素(TSH)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)]发现任何一项有异常者；(2)有严重躯体疾病者；(3)有严重自杀、自伤及冲动行为者；(4)既往应用喹硫平治疗无效者；(5)既往12个月内行MECT治疗及经颅磁刺激者。基线时共纳入符合入组条件的患者90例，脱落8例，2例因出现体位性低血压而终止喹硫平治疗，6例患者因效果欠佳而更改治疗方案，共82例患者完成随访，年龄16～67岁，平均(36.5±12.9)岁，喹硫平剂量400～700 mg，平均(462±127) mg。本研究获得了山东省精神卫生中心伦理委员会的批准，所有研究对象均签署了知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 使用喹硫平单药治疗，从100 mg/d开始，两周内逐渐增加到治疗剂量400～750 mg/d，观察8周时间。不允许合并其他抗精神病药物、抗抑郁剂及情感稳定剂。如出现锥体外系反应，可使用苯海索；如有失眠、焦虑等症状，可短期使用苯二氮类及非苯二氮类药物如劳拉西泮、阿普唑仑、佐匹克隆等，连续不超过14 d。

1.2.2 样本采集及检测 患者于基线时及治疗后第8周末采集静脉血5 ml，采血时间为清晨6：00，抽血前禁食8 h，避免剧烈运动。离心后取血清在-20℃温度下保存，采用化学发光免疫分析法进行测定甲状腺功能五项，指标包括TT3、TT4、TSH、FT3、FT4。

2 结果

2.1 治疗前后甲状腺功能各项指标比较 女性精神分裂症患者治疗8周后，TT3、TT4、FT3、FT4均较治疗前下降(P<0.05)；FSH较治疗前上升(P<0.05)。见表1。完成随访的82例患者中，TT3下降者64例，上升者17例，1例患者前后无变化；TT4下降者69例，上升者13例；FT3下降者69例，上升者13例；FT4下降者68例，上升者13例，1例患者前后无变化。

2.2 治疗前后甲状腺功能各项指标的变化与基线各项指标的相关性 相关性分析显示，基线时TT3、TT4、FT3、FT4各项指标均与治疗前后TT3、TT4、FT3、FT4的差值呈负相关(P<0.05)；基线时FSH与治疗前后FSH的差值呈负相关(P<0.05)。见表2。

表1 治疗前后甲状腺功能各项指标的比较

注：*P<0.01

表2 治疗前后甲状腺功能各项指标的变化与基线各项指标的相关性(r)

注：*P<0.05，* *P<0.01

2.3 治疗前后甲状腺功能各项指标变化的影响因素分析 以患者年龄、剂量、基线时TT3、TT4、FSH、FT3、FT4为自变量，以治疗前后TT3、TT4、TSH、FT3、FT4的差值为因变量，进行线性回归分析，结果显示，以治疗前后TT3的差值为因变量时，基线时TT3进入回归方程，即基线时TT3是治疗前后TT3变化的影响因素，自变量能解释因变量变异的58%(R2=0.58);以治疗前后TT4的差值为因变量时，基线时TT3、TT4进入回归方程，即基线时TT3、TT4是治疗前后FSH变化的影响因素，自变量能解释因变量变异的62%(R2=0.62)；以治疗前后FSH的差值为因变量时，基线时FSH进入回归方程，即基线时FSH是治疗前后FSH变化的影响因素，自变量能解释因变量变异的19%(R2=0.19)；以治疗前后FT3的差值为因变量时，基线时FT3进入回归方程，即基线时FT3是治疗前后FT3变化的影响因素，自变量能解释因变量变异的67%(R2=0.67)；以治疗前后FT4的差值为因变量时，基线时FT4进入回归方程，即基线时FT4是治疗前后FT4变化的影响因素，自变量能解释因变量变异的70%(R2=0.70)。见表3。

表3 治疗前后甲状腺功能各项指标变化的影响因素回归分析

注：*P<0.05，* *P<0.01

3 讨论

本研究是为数不多的观察喹硫平对女性甲状腺功能影响的前瞻性自身对照研究，初步提示，喹硫平在女性精神分裂症患者的治疗中，对甲状腺功能各项指标均有一定的影响，其中TT3、TT4、FT3、FT4呈下降的趋势，FSH呈上升的趋势，这一结果与国外的Bunevicius R等[6]及Kelly DL等[7]的研究一致，基于人群的一项大型队列研究显示，在9种抗精神病药物及情感稳定剂中，喹硫平引起甲状腺功能减退的发生率为8.26%，仅次于碳酸锂[8]。

关于抗精神病药物引起甲状腺功能变化的机制主要有两种假说，一种是中枢性的，即抗精神病药物的多巴胺拮抗作用，导致促甲状腺激素释放激素(TRH)的水平增高，从而TSH的水平升高[9]；另一种是外周性的，即抗精神病药物可能干扰甲状腺素的合成，也可能通过肝脏的葡萄糖醛酸代谢途径，竞争性地抑制甲状腺素的合成[10]。虽然绝大部分患者的甲状腺功能各项指标仍在正常范围，但在临床治疗中，应注意加强监测，及时筛查甲状腺功能出现异常的患者，尤其是对女性患者这一易感群体更要高度重视。

治疗前后甲状腺功能各项指标的变化与基线各指标的相关性显示，基线时TT3、TT4、FT3、FT4均与治疗前后TT3、TT4、FT3、FT4的差值呈负相关，基线时FSH与治疗前后FSH的差值呈负相关，这就意味着，基线时各项指标越高，治疗后的变化越大，各项指标越低，治疗后的变化越小，总体上是向一个比较平衡的、集中的趋势靠近，在一定程度上可能反映喹硫平对急性期精神症状控制的结果，使各个患者的甲状腺功能各指标总体上达到比较靠近的趋势。另一方面，免疫可能在精神分裂症的发病机制中起一定作用，导致在基线时患者血液中的甲状腺结合球蛋白偏高，从而TT3、TT4偏高，而随着治疗的进行及症状的好转，TT3及TT4等各项指标都有所下降，提示患者体内免疫机制的重建和修复[11～13]。

回归分析显示，治疗前后甲状腺功能各项指标的变化主要受基线时相应指标的影响，这与相关分析的结果一致，通过回归分析发现，对治疗后甲状腺功能各项指标的变化，年龄和剂量都不是影响因素，而以往的研究发现，中年女性容易罹患甲状腺自身免疫性相关疾病(尤其在应用抗精神病药物及情感稳定剂时)[14,15]，本研究未发现年龄与甲状腺功能变化的关系，可能与观察的时间较短有关，而且也未监测患者甲状腺相关的抗体，因此，对易感人群仍需要加强监测。喹硫平的用药剂量不是甲状腺功能各指标变化的影响因素，即不存在量效关系，各指标前后的差异与剂量无关，较小的剂量也可以引起明显的变化，但本研究的喹硫平剂量范围为400～750 mg，400 mg以下的剂量对甲状腺素水平的影响情况不得而知，还需进一步探索。

本研究的局限性在于，第一，正如上文所说的，单从药物对患者神经内分泌的影响来说，研究观察的时间偏短，甲状腺功能随时间的变化趋势尚不完全清晰；第二，本研究仅纳入了女性患者群体，喹硫平对患者的甲状腺功能影响有无性别差异，还有待进一步研究；第三，本研究纳入的影响因素偏少，只纳入了用药剂量、年龄及基线时的TT3、TT4、FSH、FT3、FT4水平，后续的研究中，应再进一步收集患者疾病本身的特征，如病程、症状的改善等因素对患者甲状腺功能的影响。

综上所述，本研究发现喹硫平治疗急性期女性精神分裂症患者的过程中，可能会造成TT3、TT4、FT3、FT4的下降及FSH的上升，基线时各项指标越高，治疗后的变化越大，总体上有集中、均衡的趋势，可能提示患者病情的好转及免疫的修复。年龄及用药剂量对患者的甲状腺功能各项指标影响不明显。