替格瑞洛对行冠状动脉介入治疗患者的疗效及安全性分析

刘丽媚，李雪锋，李存仁

(梅州市人民医院心血管内一科，广东 梅州 514031)

经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Interventions，PCI)是冠心病患者冠脉血流重建的重要方法。阿司匹林联合氯吡格雷是PCI术后抗血小板治疗的主要方案，但氯吡格雷起效慢，部分患者存在“氯吡格雷抵抗”[1]，以及停药后血小板功能恢复时间较长，故其在PCI术后的应用有一定的局限性。替格瑞洛是一种新型血小板P2Y12受体拮抗剂，通过可逆性结合P2Y12受体，抑制血小板活化作用，从而抑制血栓形成[2]。而且替格瑞洛不需经肝脏代谢，无首关效应，有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。目前研究显示，替格瑞洛对血小板的抑制率较氯吡格雷更强、作用更快[3]。本研究旨在观察替格瑞洛与氯吡格雷对PCI术后患者的血小板抑制效果，评估替格瑞洛抗血小板治疗的有效性和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：本研究选取2015年1月～2016年11月在梅州市人民医院心脏疾病防治中心住院行PCI术的患者156例。入选标准：①年龄35～75岁；②经冠状动脉造影确诊为冠心病，并行PCI术植入药物洗脱支架(Drug eluting stent，DES)的患者。排除标准：①对替格瑞洛、氯吡格雷及阿司匹林过敏或不能耐受者；②近期有出血倾向者；③患有严重肝脏疾病或凝血功能障碍者；④合并恶性肿瘤者；⑤存在手术禁忌证者。

1.2分组：将入选患者随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组。替格瑞洛组(观察组)79例，男53例，女26例，平均年龄(56.8±10.5)岁。氯吡格雷组(对照组)77例，男53例，女24例，平均年龄(57.2±10.1)岁。本研究获得患者知情同意，并得到医院伦理委员会批准。

1.3治疗方案：所有患者均行经皮冠状动脉腔内成形术(Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)和植入DES治疗。替格瑞洛组术前口服负荷剂量的替格瑞洛片(倍林达，阿斯利康制药公司生产，90 mg/片，国药准字J20130020)180 mg和阿司匹林(拜阿司匹林，北京拜耳医药保健有限公司生产，100 mg/片，国药准字J20130078)300 mg,术后口服替格瑞洛90 mg/次，2次/d，阿司匹林100 mg/次，1次/d，连续口服1个月。氯吡格雷组术前口服负荷剂量的硫酸氢氯吡格雷片[波立维，赛诺菲(杭州)制药有限公司，批准文号J20130083]300 mg和阿司匹林300 mg，术后口服氯吡格雷75 mg/次，1次/d，阿司匹林100 mg/次，1次/d，连续口服1个月。其余治疗如他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类、β-受体阻滞剂等治疗方案相同。

1.4血小板抑制率测定：所有入选患者于术后第24小时及术后1个月空腹抽取静脉血3 ml，置于抗凝管中，采用TEG5000血栓弹力图仪(美国唯美血液技术公司)，检测ADP诱导的血小板抑制率。

1.5主要不良心血管事件(MACE)观察：术后1个月，比较两组患者发生MACE的情况，包括支架内血栓、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、心源性死亡，计算心血管事件发生率。

1.6出血事件和不良反应的观察：术后1个月，对两组患者出血事件和不良反应的发生情况进行比较。

2 结果

2.1两组患者基线资料比较：两组患者性别、年龄、合并高血压、糖尿病、高脂血症及其术前血流情况基线特征比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1两组患者基线资料对比

基线情况替格瑞洛组(n=79)氯吡格雷组(n=77)P值男性[例(%)]53(67.1)53(68.8)>0.05年龄(x±s,岁) 56.8±10.557.2±10.1>0.05高血压[例(%)]51(64.6)52(67.5)>0.05糖尿病[例(%)]39(49.4)41(53.2)>0.05高脂血症[例(%)]18(22.8)19(24.7)>0.05TIMI GRADE≥3[例(%)]77(97.5)76(98.7)>0.05

2.2两组患者PCI术后血小板抑制率比较：术后第24小时与术后1个月，替格瑞洛组ADP途径血小板抑制率均显著高于氯吡格雷组(P<0.05)，见表2。

时间替格瑞洛组(n=79)氯吡格雷组(n=77)P值术后第24小时78.1±9.167.1±6.1<0.05术后1个月71.3±6.262.2±6.9<0.05

2.3两组患者PCI术后1个月MACE发生率比较：PCI术后1个月，两组患者的支架内血栓、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、心源性死亡等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。替格瑞洛组的MACE发生率略低于氯吡格雷组，见表3。

2.4两组患者PCI术后1个月出血事件和不良反应发生率比较：两组患者PCI术后1个月出血事件及不良反应发生的例数较少，出血症状均为轻微出血和消化道症状。但是，替格瑞洛组术后1个月即有2例患者出现呼吸困难，而氯吡格雷组未出现(P<0.05)，见表4。

表3两组患者PCI术后1个月MACE发生情况比较[例(%)]

组别支架内血栓心力衰竭心肌梗死心绞痛心源性死亡替格瑞洛组(n=79)1(1.3)2(2.5)2(2.5)1(1.3)1(1.3)氯吡格雷组(n=77)2(2.6)①3(3.9)①3(3.9)①2(2.6)①1(1.3)①

注：与替格瑞洛组比较，①P>0.05

表4两组患者PCI术后1个月出血事件及不良反应发生情况比较[例(%)]

组别例数出血事件轻微出血 消化道症状不良反应 呼吸困难 皮疹 替格瑞洛组793(3.8)2(2.5)2(2.5)0(0.0)氯吡格雷组773(3.9)1(1.3)0(0.0)①0(0.0)

注：与替格瑞洛组比较，①P<0.05

3 讨论

PCI是目前治疗冠心病最有效的方法，抗血小板聚集是PCI术后的基础[4]。研究表明，PCI术后第24小时～1个月急性血栓形成的发生率约为15%～18%[5]。围手术期的有效抗血小板治疗是减少心肌梗死再发、改善患者预后的重要手段。

目前，氯吡格雷是临床上常用的抗血小板药物，其本身无活性，是一种前体型药物，需经肝细胞激活后方能抑制血小板聚集，会有发挥作用迟缓的现象存在，达不到尽早预防血栓形成的作用。而且，部分患者出现氯吡格雷抵抗，不能从抗血小板治疗中取得预期效果，预示着心血管不良事件的发生风险增高，严重影响预后。氯吡格雷与血小板受体的结合不可逆，这导致停药以后血小板功能恢复缓慢。替格瑞洛是新型的选择性P2Y12受体抑制剂，其本身已是活性形态，PLATO临床研究证实，替格瑞洛的起效速度、血小板抑制率和药效维持时间均优于氯吡格雷。替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，有效性不受肝CYP2C19基因多态性影响，研究证实，替格瑞洛可有效改善氯吡格雷抵抗，并且替格瑞洛在停药后能更快地恢复机体的正常凝血功能，降低出血的风险。不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死治疗指南推荐替格瑞洛可作为氯吡格雷的替代药物(推荐级别Ib)。

本研究结果发现，PCI术后第24小时与术后1个月，替格瑞洛组患者的血小板抑制率明显高于氯吡格雷组患者(P<0.05)，证实了替格瑞洛具有更好的抗血小板聚集作用。心血管事件发生情况比较显示，PCI术后1个月两组的差异无统计学意义(P<0.05)，可能是样本量较小，术后观察时间较短而未出现明显区别。替格瑞洛组与氯吡格雷组的出血的并发症均较低，均未观察到严重出血，具有相似的安全性。在不良反应方面，替格瑞洛组呼吸困难发生率略高，有学者认为替格瑞洛可能具有支气管刺激作用，引起呼吸系统异常反应所致。

综上所述，在本研究中，对于PCI术后的患者，使用替格瑞洛抑制血小板聚集作用优于氯吡格雷，不增加出血风险。但本研究局限于样本量小，随访时间较短，替格瑞洛的应用前景需要更多的临床数据证实。

4 参考文献

[1] Ray S.Clopidogrel resistance：The way forward[J].Indian Heart J，2014，66(5)：530.

[2] DiNicolantonio J J，Tomek A.Inactivations，deletions，non-adjudications，and downgrades of clinical endpoints on ticagrelor：serious concerns over the reliability of the PLATO trial[J].Int J Cardiol，2013，168(4)：4076.

[3] Wittfeldt A，Emanuelsson H，Brandrup-Wognsen G，et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J].J Am Coll Cardiol，2013，61(7)：723.

[4] 沈 洪.心血管急症早期目标性救治[J].中国危重病急救医学，2010，22(2)：69.

[5] Steg P G，James S K，Atar D，et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J].Eur Heart J，2012，33(20):2569.