学龄前期儿童难治性肺炎支原体肺炎临床特征及危险因素分析

梅淑芬 张园园 周云连 陈志敏

近年来由肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）感染导致的难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的报道明显增多。相关研究表明RMPP患儿平均年龄为5.6～6.1岁[1-3]，规范使用大环内酯类药物治疗后，这些患儿病情仍持续加重，不仅会引起肺实变、肺不张、胸腔积液、坏死性肺炎等肺部并发症，还可能引起皮肤、消化、循环、神经等多系统的肺外并发症，甚至发展为致死性肺炎，威胁患儿的生命。因此，早期识别RMPP患儿对临床医生把握时机并给予合理治疗具有重要的临床意义。本文就学龄前期儿童RMPP的临床特征和危险因素进行研究，寻找RMPP的预测指标。

1 对象和方法

1.1 对象 选择浙江大学医学院附属儿童医院2012年1月1日至2016年12月31日收治入院且出院诊断为肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的189例学龄前期儿童，根据病情分为普通肺炎支原体肺炎（general mycoplasma pneumoniae pneumonia，GMPP）组135例和RMPP组54例。GMPP患儿中男55例，女 80 例；年龄 3.8（3.3，4.8）岁。RMPP 患儿中男 26例，女 28 例；年龄 4.4（3.6，5.1）岁。两组患儿性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：（1）具有肺炎的临床表现，如发热、咳嗽、肺部啰音等，同时肺部影像学表现为单侧或双侧异常改变[4]，且经病原学检查证实为MP感染；既往健康，均无基础疾病。排除标准：既往患先天性或继发性免疫缺陷或抑制、慢性心肺疾病、肝肾等重大脏器疾病、结缔组织疾病等；经病原学检查证实混合其他病原体感染；入院前已使用过激素治疗者。MP感染的判断标准：急性期血清特异性MP-IgM抗体滴度≥1∶160，鼻咽吸出物经PCR检测MP-DNA为阳性。RMPP的诊断标准：规范使用大环内酯类药物≥7d，发热不退，临床及影像学表现继续加重[5-6]。本研究通过浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 专人收集两组患儿的临床资料、实验室检查结果、肺部影像学表现、并发症发生情况等，并进行比较与分析。

1.3 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件。计量资料符合正态分布的用±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的用 M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以GMPP组与RMPP组比较差异有统计学意义的实验室指标作为诊断界点，作ROC曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床资料比较 与GMPP组比较，RMPP组入院前发热时间、总发热时间、住院时间均较长，肺外并发症发生率较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。GMPP组发生肺外并发症18例，包括皮疹13例、心血管系统疾病3例、泌尿系统疾病1例、血液系统疾病1例；RMPP组发生肺外并发症21例，包括消化系统疾病6例、皮疹5例、心血管系统疾病4例、血液系统疾病2例、泌尿系统疾病2例、神经系统疾病1例、关节炎1例。给予所有患儿大环内酯类药物治疗，同时根据病情辅以降温、补液、吸痰、雾化吸入等对症治疗。RMPP组需要吸氧的比例、入住ICU的比例均明显高于GMPP组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿临床资料比较

2.2 两组患儿实验室检查结果比较 RMPP组中性粒细胞百分比、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、乳酸脱氢酶（LDH）均明显高于GMPP组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患儿WBC、免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM、IgE） 和淋巴细胞亚群（包括 CD3+、CD4+、CD8+）水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患儿血清细胞因子比较，RMPP组IL-6、IL-10、IFN-γ均高于 GMPP 组（均 P＜0.05）；而 IL-2、IL-4、TNF-α 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.3 两组患儿肺部影像学表现及肺部并发症比较 与GMPP组比较，RMPP组肺部大片病变的比例，胸腔积液、肺不张、肺实变等并发症发生率均明显较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

2.4 学龄前期儿童RMPP危险因素的ROC曲线分析将两组患儿差异有统计学意义的实验室指标作为诊断界点，以RMPP的诊断标准作为金标准进行ROC曲线分析，发现中性粒细胞百分比、CRP、PCT、LDH、IL-6、IL-10这6个指标的AUC值＞0.7，提示诊断准确性中等，对鉴别GMPP与RMPP有一定的意义。选取各个指标灵敏度与特异度之和的最大值作为预测RMPP的临界值，结果显示学龄前期MPP患儿中性粒细胞百分比≥64.6%、CRP≥19.5mg/L、PCT≥0.13ng/ml、LDH≥474.5IU/L、IL-6≥20.65pg/ml、IL-10≥5.25pg/ml时，可能为 RMPP。

3 讨论

MP是引起儿童社区获得性肺炎的主要病原体之一[7]。近年来RMPP发生率明显升高[1,6,8]。前期研究发现RMPP患儿以学龄前期和学龄期儿童为主，但这2个年龄段儿童的生长发育各有其特点，其免疫反应也不一样，故预测RMPP的指标也有所不同，其中预测学龄期儿童RMPP的指标为中性粒细胞百分比≥73.1%、CRP≥31.5mg/L、LDH≥414IU/L、IL-10≥3.65pg/ml、IFN-γ≥29.05pg/ml[9]。但关于学龄前期儿童RMPP早期预测指标，目前尚无研究报道。故本研究重点关注学龄前期儿童RMPP的临床特征，并探讨其危险因素。

表2 两组患儿实验室检查结果比较

表3 两组患儿肺部影像学表现及肺部并发症比较[例（%）]

表4 学龄前期儿童RMPP危险因素的ROC曲线分析

本研究结果发现，与GMPP组比较，RMPP组发热时间、住院时间均较长，吸氧、入住ICU的比例也更高，这与国内其他RMPP相关研究结果相似[5]；考虑与RMPP患儿病情较重、病程迁延有关。MPP患儿的肺部影像学表现多样化，其中RMPP患儿肺部大片病变的比例明显高于GMPP患儿，易合并胸腔积液、肺不张、肺实变等并发症，这是MP感染时病原体的直接侵袭与强烈的免疫反应共同作用于肺部所致，其中RMPP患儿肺部炎症反应更明显。

MP感染不仅会引起肺部并发症，而且常常会出现多系统受累。本研究结果发现，189例患儿中有39例患儿出现肺外并发症，累及神经系统、心血管系统、消化系统、泌尿系统、血液系统、骨关节肌肉和皮肤等，RMPP组肺外并发症发生率明显高于GMPP组（38.9%vs 13.3%）。目前认为MP感染引起免疫反应是肺外并发症出现的主要原因，因为MP抗原与人体某些组织（肺、脑、肝、肾、心、平滑肌等）具有相同的抗原结构，使得人体感染MP后发生免疫反应，产生相应的自身抗体，在各组织中形成免疫复合物沉积，从而导致呼吸系统以外的多器官损害[10]。

目前关于RMPP的发病机制尚未明确，但普遍认为耐大环内酯类MP感染、混合和继发其他病原体感染、过强的免疫反应是RMPP发病的主要原因[11-13]。目前国内对大环内酯类药物耐药的MP非常普遍，其流行范围为83%～95%[8,14]。前期研究发现GMPP组与RMPP组患者MP耐药率比较，差异无统计学意义[14]。发生RMPP的另一原因是MP合并其他病原体感染。随着RMPP病例的增多，MPP混合感染的问题越来越受到关注，混合感染的病原体包括细菌、病毒以及其他非典型病原体。MPP混合感染的情况与严重程度相关，与单纯MP感染相比，混合感染患儿的影像学表现更严重、住院时间更长[13]。在本研究中，笔者通过本院能进行的实验室检查，尽量排除混合感染的病例。针对本研究入组的病例，笔者认为MP感染时呼吸道局部及全身过强的炎症反应，如细胞介导的免疫应答、高细胞因子血症及继发性免疫紊乱等，可能是RMPP的重要原因[15]。本研究结果发现，RMPP组患儿中性粒细胞百分比、CRP、PCT、LDH、IL-6、IL-10、IFN-γ水平均明显高于GMPP组，提示RMPP组患儿存在更严重的免疫性炎症。MP可以通过抗原提呈细胞和T淋巴细胞的非正常启动加重炎症反应，并释放多种细胞因子，使 Th1、Th2免疫失衡[16]。RMPP组炎症指标明显高于GMPP组，炎症指标越高则说明免疫反应越强，临床表现及肺内外并发症也越严重。

同时，笔者通过ROC曲线分析来研究实验室指标对RMPP的预测作用，发现中性粒细胞百分比、CRP、PCT、LDH、IL-6、IL-10的 AUC 值均＞0.7，而中性粒细胞百分比≥64.6%、CRP≥19.5mg/L、PCT≥0.13ng/ml、LDH≥474.5IU/L、IL-6≥20.65pg/ml、IL-10≥5.25pg/ml是学龄前期儿童RMPP重要的预测因子，可以帮助临床医师早期识别学龄前期儿童RMPP并采取合理的治疗措施。当然，ROC曲线分析结果只在某一程度上协助临床医师的判断，所得的各项危险因素预测RMPP的临界值会受到某些因素的影响，如样本量、地域及未能检测到其他病原的混合感染等，仍存在一定的局限性；因此，其有效性需要在临床工作中反复验证，并积累更多的临床数据来探寻更准确、可靠的参考标准。

综上所述，本研究探讨了学龄前期儿童RMPP的临床特征及其危险因素，结果发现RMPP患儿的临床表现、肺部影像学表现、实验室检查结果均较GMPP患儿严重，肺内外并发症发生率更高，需要吸氧、入住ICU治疗的比例也更高。当学龄前期MPP患儿出现中性粒细胞百分比≥64.6%、CRP≥19.5mg/L、PCT≥0.13ng/ml、LDH≥474.5IU/L、IL-6≥20.65pg/ml、IL-10≥5.25pg/ml时，应警惕该MPP可能为RMPP。

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