慢性肾脏病-矿物质和骨异常与心血管疾病的关系及治疗研究进展

童孟立

童孟立，主任医师，硕士生导师，1991年毕业于浙江大学医学院临床医学专业。浙江省血液净化质控评审专家，浙江省中西医结合肾病专业委员，曾在瑞典卡罗琳斯卡（Karolinska）大学肾脏病研究所以访问学者进行临床研究，发表国家级论文十余篇，在CJASN、PDI及AJN等杂志上发表多篇SCI论文，主持完成了浙江省自然科学基金项目、省中医药管理局、市科技局等多项科研项目，多次获得省、市科技奖项，长期从事各种肾脏疾病尤其是慢性肾功能衰竭腹膜透析的临床研究。

慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)是由慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：钙、磷、甲状旁腺素（PTH）或维生素D代谢异常；骨转化、矿化，骨量，骨线性生长或骨强度异常；血管或其他软组织钙化。心血管疾病（CVD）是慢性肾衰竭（CRF）患者最常见的并发症和最主要的病死原因，占50%甚至更高[1]。导致CRF患者CVD发生的危险因素包括传统因素如高龄、吸烟、高血压、脂代谢异常、糖尿病，与非传统因素如容量扩张、血管钙化、钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进（SPTH）、营养不良、同型半胱氨酸升高、炎症、促血栓形成因素、尿毒症毒素等。其中钙磷代谢紊乱是一个非常重要的非传统因素，是导致CRF患者CVD发生和死亡的独立危险因素[2]。Eddington等[3]对1 203例透析前慢性肾脏病患者的前瞻性研究表明，血磷每升高l mg／dl，全因死亡率增加26%，CVD病死率增加50%。本文就CRF患者CKD-MBD与心血管疾病的关系及治疗的研究进展作一介绍。

1 CRF患者CKD-MBD与CVD的关系

1.1 CRF患者钙磷代谢紊乱 CRF患者有效肾单位减少，肾脏排磷发生障碍，易出现高磷血症。随着慢性肾脏病的进展，钙磷代谢紊乱逐渐加重[4]，且肾功能越差，钙磷代谢紊乱的程度越重[5]。高血磷剌激骨细胞分泌成纤维细胞生长因子23（FGF-23），FGF-23水平的增高与慢性肾脏病患者的死亡风险增高密切相关[6]。FGF-23可通过抑制肾小管刷状缘的1α羟化酶而使l,25(OH)2D3合成减少，导致血钙低下，国内报道，慢性肾脏病患者维生素D不足的发生率高达95%以上[7]。l,25（OH）2D3减少既能导致血钙降低而剌激PTH分泌，又能代偿性抑制肠道对钙磷的吸收，同时抑制成骨过程，减少钙磷骨沉积；增多的PTH又可代偿性抑制肾小管对磷的重吸收，同时促进骨溶解，增加钙磷释放。但是，当肾脏功能下降到一定程度，机体的代偿作用不能有效的清除机体内蓄积过多的磷时，机体就会出现持续性的高血磷，临床上常应用l,25（OH）2D3纠正SHPT，抑制PTH水平

同时又增加了肠道对钙磷的吸收，从而提高血磷、血钙水平，这样就形成了一个周而复始的恶性循环。

1.2 CRF患者CVD发生的机制 血管与心脏瓣膜的钙化是CRF患者发生CVD的主要原因，其典型的表现为发生在血管壁、冠状动脉、心脏瓣膜、心肌、动脉瓣的钙磷沉积而导致高血压、充血性心力衰竭、心律失常、缺血性心肌病甚至死亡等。目前认为，高磷血症、高钙血症及SHPT是CRF患者CVD发生机制的主要影响因素。

1.2.1 高磷血症 （1）血磷的升高可促进血管平滑肌细胞（VSMC）向成骨样细胞转换，高磷环境下，VSMC细胞膜上的Ⅲ型钠磷协同转运通道（NPC）中的Ⅲ型钠磷转运体（Pit-1）被激活，在细胞外的磷浓度高于正常生理水平时，Pit-1可向细胞传导信号，调控ERK1/2激酶的活性，促使VSMC向骨软骨细胞转分化和钙化[8]，同时Pit-1介导磷的转运参与了血管钙化的发生、发展[9]。当细胞内的磷水平升高，可以诱导成骨分化转录因子（Runx2）等核转录因子表达，启动血管钙化的过程，获得合成钙化相关蛋白的能力，这一表型转换对血管钙化起关键作用。（2）高磷环境下VSMC受损，其释放的基质囊泡增多，囊泡大量溶解可致钙离子浓度急剧上升，进而加速细胞凋亡，共同形成钙化巢，启动钙化，VSMC凋亡早于钙化的发生，是高磷血症导致血管钙化的重要环节[10]。（3）高血磷可促进VSMC细胞外基质重塑，高磷环境中的VSMC表面可出现含有磷灰石的基质囊泡和钙化的胶原纤维，这些基质囊泡将为进一步钙化提供位点，高磷刺激促使基质囊泡分泌增多，加重血管的钙化[11]。（4）循环及局部内源性钙化抑制因子如基质Gla蛋白[12-13]、甲胎蛋白[14]、骨形态发生蛋白-7[15]减少和钙化促进因子如碱性磷酸酶（ALP）、Runx2 即核心结合因子（Cbfal）[16]增多将加速血管的钙化。另外，CRF患者的FGF-23升高，Klotho下降，可引起心血管系统钙化损伤和异位组织钙化，有报道称，CRF时期血清FGF-23甚至可以升高至正常人的30倍[17]。（5）血磷升高可能与管钙化线粒体氧化应激有关，高磷能够增加线粒体膜电位和线粒体氧自由基的产生，导致患者VSMC功能紊乱，最终可引起血管钙化。Tepel等[18]发现，抗氧化治疗可以缓解慢性肾脏病患者血管钙化的发生。

1.2.2 高钙血症 研究发现，与正常血清钙水平相比，血清钙＞2.50mmol/L时，慢性肾脏病患者的全因死亡率和CVD病死率均明显升高[19]。即使是当血磷水平正常，血钙较高的情况下也可诱发人体VSMC钙化[20]。当高钙摄入（2 000mg/d）导致正钙平衡时，并不引起高钙血症，这表明钙可能在软组织中沉积，血钙进一步升高，沉积

在血管表面，进而引起组织及血管的钙化[21]，心脏瓣膜、血管及心肌钙化都是因为长期升高的血清钙在血管内壁沉积，导致血管硬化，引起CVD发生。

1.2.3 SHPT PTH是调节体内血磷水平的重要激素之一，SHPT可通过促进高磷血症而加速心血管钙化。CRF患者高磷可促进PTH与FGF-23的合成与分泌，持续性PTH增高可以促进钙磷在心肌沉积，导致心肌和瓣膜钙化，最终促进患者CVD的发生[22]。Rashid等[23]研究发现超正常量的PTH使VSMC表达炎症因子IL-6和终末糖基化产物的受体增加，因而促进动脉斑块形成和血管钙化，超正常量的PTH相关肽也可能是通过调节基因转录，进而促进VSMC增生促进钙化最终加速血管钙化，引起动脉血管的僵硬度升高，心血管钙化。PTH又能够激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS系统）、促进交感神经系统和皮质醇的分泌，导致水钠潴留、高血压和血管内皮损伤，这可能也与血管钙化有关[24]。

2 CRF患者CKD-MBD与CVD的治疗

2.1 控制饮食 高磷摄入往往与饮食中高蛋白摄入密切相关。K/DOQI指南指出，在确保蛋白质摄入量足够时，推荐饮食磷控制在800～1 000mg/d。建议CRF患者选择优质蛋白质、磷吸收率低、磷/蛋白质比值低的食物，这样在满足蛋白质需要的同时又可减少磷的摄入。但CRF患者营养不良发生率高，对蛋白质的需求增加，因此在一定范围内限制磷的摄入量是极其有限的，随着慢性肾脏病进展，饮食控制对降低血磷的效果会越来越差。

2.2 纠正高磷血症，维持血钙水平

2.2.1 含钙的磷结合剂 传统含钙的磷结合剂的使用，易导致高钙血症的发生，增加转移性钙化和CVD的发生风险。目前，临床上常用的有碳酸钙和醋酸钙，既能降磷又能补钙，对低钙高磷的患者收益较好，但是对于高血钙患者不宜使用。

2.2.2 不含钙的磷结合剂 （1）司维拉姆，非含钙磷结合剂，能显著降低血磷和PTH水平，降低高钙血症发生率。Meta分析显示与含钙的磷结合剂相比，其可通过逆转血管钙化、控制炎症及减少脂类代谢异常等降低慢性肾脏病患者的全因死亡率[25]。虽然这些药物价格较昂贵，但是其降磷效果明显，对高钙血症的改善能减少血管钙化的发生。以上这些优势得到了越来越多CRF患者青睐，司维拉姆可能会成为CKD早期预防血管钙化的首选用药[26]。（2）碳酸镧，是一种不含钙的磷结合剂，碳酸镧含有的镧离子为三价阳离子，高度亲和磷酸盐并与磷酸盐结合生成磷酸镧，因为磷酸镧为低水溶性，口服吸收的镧，通过胆汁排泄80%，另有13%通过肠道直接排泄，这一切都提示镧的排泄并不依赖于肾功能[27]。研究发现，碳酸镧治疗的治疗效果和安全性均优于碳酸钙，在临床上应用的较多，不仅可控制ESRD患者血磷水平，且不升高血钙，可控制心血管钙化进展[28]。

2.3 SHPT治疗 （1）活性维生素D，可改善CKD患者维生素D缺乏，抑制甲状旁腺增生，纠正SHPT。传统的药物有骨化三醇与阿法骨化醇，新型药物有帕立骨化醇、度骨化醇及氟骨化醇等。一项系统性回顾和Meta分析结果显示，维生素D类似物能改善SHPT，降低全因病死率[29]。2009年的KDIGO指南建议透析患者的血清PTH维持在正常值高限的2～9倍，慢性肾脏病5期患者PTH＞300pg/ml服用活性维生素D，＜150pg/ml时停用，所以当血钙＜9.5mg/d（2.37mmol/L），血清磷＜4.6mg/d（1.49mmol/或低蛋白血症时测得的总血钙值需用公式校正）才能服用。活性维生素D及其类似物应用可升高血钙水平，使用时要注意监测血钙、磷等指标。（2）钙敏感受体激动剂，通过变构激活人体组织中的钙敏感受体（CaSR），CaSR可以感受血钙离子浓度变化，可以通过抑制PTH基因转录和甲状旁腺细胞增殖，进而调节PTH分泌。常用药物有西那卡塞，与维生素D类似物不同的是，西那卡塞不增加肠道中钙和磷的吸收，能更好地降低PTH水平，获得更好的效果，西那卡塞能长期有效控制ESRD患者SHPT症状至少3年以上[30]。

2.4 介入治疗 超声引导的介入治疗SHPT的方法主要包括超声引导经皮无水乙醇注射(PEI)、经皮活性维生素D类药物注射、射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和激光消融（LA）等治疗方法。目前尚无公认的介入治疗SHPT适应证，可能与手术治疗指征相同，对一些患者既往活性维生素D治疗反应欠佳，血PTH一直维持在高水平，伴明显临床症状，影像学检查提示无多发性甲状旁腺结节，无严重心脑血管疾病，凝血功能正常者可以考虑介入治疗。

2.4.1 PEI 研究显示，PEI结节性增生的腺体，可使甲状腺体积缩小、数目减少及血清PTH值下降，一般认为腺体增生越少、体积越大，治疗效果越好。PEI具有创伤小、不良反应小，恢复快等优点，但消融不全、复发率高、长期疗效目前不确定、而且无水乙醇弥散的不可控性等一些因素决定了PEI的应用存在局限性。

2.4.2 RFA RFA已被用于治疗难治性SHPT，对SHPT治疗效果肯定，组织细胞损害较小，在治疗过程中，自动调节温度，避免温度过高对邻近器官或周围组织的损伤，创伤小，且可以重复手术，但是一些患者术后易出现低血钙症状，要密切关注患者血钙变化，一旦出现低血钙立即补钙处理。

2.4.3MWA和LA MWA微波消融比RFA的功率高，因而其消融范围大，速度快升温快，更适合较大甲状旁腺结节的SHPT患者，缺点是会损伤周围器官；LA治疗定位较精准，发生的脏器损伤概率也较小，适用于治疗仅有单个或2个甲状旁腺结节者，目前LA已应用于治疗SHPT[31]，效果较好，但是治疗费用较贵。

2.5 外科手术治疗 手术切除甲状旁腺是当药物治疗无效后治疗SHPT的最后手段，是难治性SHPT的有效治疗方式，一般需要行甲状旁腺切除术。甲状旁腺切除的手术方式主要有3种：次全切除（SPTX）、完全切除伴自体移植（PTX+AT）和完全切除（TPTX）3种术式。（1）SPTX手术损伤小、时间短，可避免无动力性骨病；但缺点是复发率高，再次手术难度增大。（2）TPTX+AT：是美国K/DOQI指南推荐的术式，可有效治疗SHPT，降低CVD的发生率[32]。优点是再次手术难度小，且相对安全；但是复发率高，完整取出移植物相对来说也比较困难。（3）TPTX手术难度降低，复发率低，将会是比较理想的术式[33－34]，但术后甲状旁腺功能减退的发生率较高，需口服更大剂量的钙和维生素D，要注意监测血钙。

2.6 新手术方式治疗 近年来，临床上出现了在内镜辅助下甲状旁腺切除手术。有学者认为，采用PTX+胸腺切除术，可以使手术更彻底，复发率更低[35]。Prosst等[36]还提出可在荧光剂介导下进行微创甲状旁腺切除，可能会使甲状旁腺定位更准确，缩短手术时间。

2.7 透析治疗 腹膜透析、血液透析等肾脏替代治疗是一种有效清除血PTH、血磷及血钙的方法。但是腹膜透析或血液透析均不能有效清除CRF患者体内过多的磷，腹膜透析对于磷的清除为300mg/d左右，每周3次血液透析可以清除磷2 700mg左右，远远低于每周摄入磷的总量，透析治疗难以去除足够的磷[37]。因此，进行夜间延长的血液透析或增加透析频率能有效控制血磷[38]，或者是联合血液滤过等方式加强血磷和PTH的清除。K/DOQI指南建议慢性肾脏病5期患者最好选用钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液，有助于降低高钙血症的发生率。

3 小结

综上所述，CKD-MBD是CRF患者发生CVD的基础，CVD的发生与钙磷代谢紊乱关系密切。预防及控制高血磷、高血钙及SPTH是治疗的关键，密切观察不同时期CRF患者的钙磷水平与心血管功能变化，并及时予以饮食、药物、手术及透析等对症治疗，有助于改善CRF患者的预后，有效减少CKD-MBD相关CVD的发生。