解毒益智方治疗非痴呆型血管性认知障碍

黎明全，王庆伟，刘 聪，赵倩茹，刘立影，宫明哲，周艳鹏（长春中医药大学附属医院，长春 130021）

非痴呆型血管性认知障碍（VCIND）是血管性痴呆的前期，也是血管性认知功能障碍这一类疾病比较常见的亚型，该病患者认知功能受损程度较轻，而且其病情发展具有一定的可逆性[1]。随着时间推移以及病情进展，VCIND会进一步发展为血管性痴呆[2]，所以早期的诊断及有效的治疗，对病情的延缓及认知功能的恢复具有重要意义。目前，西医对于本病的治疗基本沿用治疗血管性痴呆的相关药物，且疗效有限。中医将其归为“痴呆”“善忘”范畴，本研究以“髓虚痰阻”作为该病的病机关键，应用补肾益髓活血化痰解毒法治疗认知障碍，重视 “毒”的重要作用，更把“填精补髓、保护神机”的治法贯彻始终，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2012年12月－2013年12月长春中医药大学附属医院门诊及住院患者为研究对象。通过神经心理量表筛选出非痴呆型血管性认知障碍（VCIND）患者，并应用中医证侯量表筛选出脾肾亏虚证及痰浊蒙窍证复合证患者72例，其中男40例，女32例，随机分为中医治疗组及西医对照组，各36例。其中各项神经心理学测试由专业人员在标准规范的神经心理测量室实施。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 1）所有病例均符合《血管性认知障碍诊治指南》中VCIND的诊断标准[3]；临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评分为0.5分[4]；2）Hachinski缺血量表（HIS）＞7分[5]；3）患者或家属诉有记忆障碍,简化记忆问卷调查≥3分，病程≥6月[6]；4）简易智力状态检查量表（MMSE）总分≥26分[7]；5）日常生活能力正常或轻微损害（日常生活活动能力量表，20分≤ADL ≤40分）[8]； 6）按照《精神障碍诊断统计手册》第4版修订版（DSMIV－R）标准中除外痴呆[9]。

1.2.2 中医诊断标准 中医诊断标准参照《轻度认知损害临床研究指导原则（草案）》证侯诊断标准[10]；制定脾肾亏虚、痰浊蒙窍证的诊断标准：1）脾肾亏虚证，腰酸腿软，耳鸣如蝉、耳聋或耳轮萎枯，大便溏或初硬后溏，小便或二便失禁，手足不温或发凉，畏寒，齿脱，夜尿频多，舌淡，苔薄白腻，脉弱而无力。2）痰浊蒙窍证，神情呆滞或反应迟钝，嗜睡，口多黏涎，咳痰或呕吐痰涎，头昏且体胖臃肿，面色秽浊如蒙污垢，舌苔腻、浊，脉滑。

1.3 纳入标准及排除标准

1.3.1 纳入标准 1）所有患者均经一般体检、神经系统体检、神经心理评估和头颅磁共振检查，由经验丰富的医师根据以下标准进行诊断入组：①患者有轻度的认知损害，但不符合美国《精神障碍诊断和统计手册》第4版的痴呆诊断标准；②所有患者的临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评分为0.5分；③认知障碍由脑小血管病变导致，符合以下2点：a.有血管危险因素（如高血压、糖尿病、高血脂、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病家族史等）；b.影像学有多发的腔隙性梗死（2个或以上）或者广泛的白质病变（根据Wahlund等标准，至少有1个区域得分≥2），或二者并存，同时没有大血管病变的病灶（直径大于15 mm），无皮质或分水岭部位的梗死，无其他脑部病变如肿瘤、多发性硬化、脑积水等。2）符合中医证候判定标准，符合脾肾亏虚证及痰浊蒙窍证复合证。3）年龄 45～70 岁。4）对该研究知情同意，并签署相关协作文件。

1.3.2 排除标准 1）早期表现记忆缺损，且进行性加重，或其他认知功能障碍等，但影像学没有相应的缺血性病灶；2）由脑血管病以外的原因导致的认知障碍（如癫痫、抑郁症、精神病、肝肾功能不全、甲状腺功能低下、酗酒或药物滥用等）；3）筛选前30天内使用过治疗痴呆的任何临床试验药物；4）患有严重的心脑血管疾病；5）存在肝肾功能损害、凝血功能异常等可能影响该研究的疾病；6）患有抑郁症或处于抑郁状态，汉密尔顿抑郁量表（HAMD17项）评分≥17分。

1.4 治疗方法 治疗组：给予解毒益智方，方药组成：川芎、黄连、益智仁、龟板胶、地龙、山茱萸、酒大黄，水煎取汁200 mL，100 mL/次，2次/d，早晚分服。连续治疗6个月。对照组：口服尼莫地平片（拜尔先灵医药公司）30 mg，3次/d，口服。连续治疗6个月。同时对高血压病、心脏病等进行相关治疗。在用药过程中，密切观察可能与药物相关的不良反应及出现的意外事件，包括肝肾功能损害出现的相关症状，如腹泻、过敏、浮肿等相关症状，若出现相关的严重不良反应则终止治疗，并采取相应有效的治疗。

1.5 观察指标 对2组患者进行基线资料比较，包括性别、年龄、身高、体质量、左右利手、文化程度、血压、心率，比较治疗前及治疗后1个月、3个月、6个月MMSE、MoCA、ADL评分是否存在差异。观察2组患者治疗前及治疗后血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图、大便常规+潜血等变化。

1.6 统计分析 所有数据采用SPSS 13.0软件进行统计分析。性别行χ2检验；年龄行独立样本的t检验；MMSE行正态分布性检验，方差齐性检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 经检验两组患者在性别、年龄、身高、体质量、左右利手、文化程度、血压、心率方面均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组患者一般资料比较（n = 36）

2.2 2组患者治疗前后MMSE量表评分比较 见表2。2组患者治疗1个月后MMSE评分治疗前后组内、组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月后MMSE评分组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月后MMSE评分组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后MMSE量表评分（x± s ，n = 36）分

2.3 2组患者治疗前后MoCA量表的评分比较 见表3。2组患者治疗1个月后MoCA评分治疗前后组内、组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月后MoCA评分组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月后组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗前后MoCA量表评分（x± s ，n = 36）分

2.4 2组患者治疗前后ADL量表的评分比较 见表4。2组患者治疗1个月后ADL评分治疗前后组内、组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月后ADL评分组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月后组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组患者治疗前后ADL量表评分（x± s ，n = 36）分

结果表明，解毒益智方在用药6个月后对VCIND的治疗作用最显著，解毒益智方能够改善患者的认知功能。

3 讨论

脑为元神之府，神机之源，统御五神之主，且为五官九窍之司，五脏精华之血，六腑清阳之气，皆上奉于脑，温养清窍，而生精神、意识、思维、记忆、运动等[11]。VCIND在中医学中属于“健忘”“痴证”“愚痴”“痴呆”“呆病”等范畴。气机条达，血运正常，脑有所养，神明则安；若气机紊乱、气血相失，则元神被扰，神机失统，善忘，发为认知障碍[12]。笔者认为脑髓元神虚损为本病的重要病机。脑髓能否发挥正常的生理功能与人体的先天之本肾脏密切相关。有研究认为肾精亏虚致脏腑功能失调，气血运行受阻，津液运化失常而为痰浊，气虚无力鼓动血脉而成血瘀，痰瘀互阻，瘀闭元神之府，无以主思维，故表现为智能障碍[13]。五脏的虚损可引起脑髓病变，脑为髓海，肾主化生骨髓，脑髓病变与肾精关系最为密切，肾中精气影响脑髓的功能[14]，此外，毒邪在VCIND发病的过程贯穿始终，毒邪系脏腑功能和气血运行失常使体内的生理和病理产物不能及时排出，蕴积体内过多而生成[15]。《医宗金鉴·痘疹心法要诀》云：“气盛毒，则毒为气驭，其毒解矣，故顺也；毒胜气，则气为毒蚀，其气竭矣，故逆也”[16]，说明毒邪在疾病的发生中起着主导作用。而内生毒邪形成后，因其秉承火热之性，兼寓痰瘀之形[17]，通过对认知功能障碍的传承及创新研究，确定了“髓虚毒损”的病机学说，即瘀血内阻，脂膏壅塞，水津血互渗，聚为痰涎，痰瘀互阻，毒自内生，下损脉络，上害脑髓而成痴呆。在认知功能障碍的发病过程中，应注重“髓虚”在本病发生、发展过程中的重要作用，并重视脑髓与肾的关系：肾主骨藏精，精生髓，髓通于脑，脑为元神之府，髓由肾精所化生，肾中精气的盛衰与髓的盈亏变化有密切的关系，故有“肾不生则髓不能满”的说法。肾精充盈，髓海得养，脑的发育健全，则精力充沛，耳聪目明，思维敏捷，动作灵巧。若肾中精气亏虚, 脑髓得不到适当的补充, 则出现精神意识活动障碍[18]。本病的病机关键为“髓虚毒损”：“髓虚”即先天不足或后天失养，以致肾精不足，不能生髓养脑，导致脑髓不足，髓海失养；“毒损”即痰浊内扰，蒙蔽清阳，清阳不升，蒙蔽神明，瘀血阻滞，气血不能充养于脑，故可见头晕、健忘、耳鸣，甚则记忆力减退，思维迟钝等症。

解毒益智方由川芎、黄连、益智仁、龟板胶、地龙、山萸肉、酒大黄等药物组成，方中益智仁其味辛温，归肾、脾经，补肾之阴阳，温肾益精，益智，为君药；黄连，苦寒，能泻火解毒，且性寒入心经，能清心热，与酒大黄共清上焦火热；川芎活血行气祛风，为“血中之气药”，上行头面，中开郁结，可调周身气血，地龙活血通经,方中配伍二药共奏活血通络之功，配伍酒大黄加强化瘀之功，使脑络得通，醒神益智；山茱萸归肝、肾经，补益肝肾，助阳益精；龟板胶补肾滋阴，补肾益髓，使脑髓得养。七药配伍，补肾填精益髓，瘀血浊毒得清，则经络得通，气血运行通畅，精微得以化生，脑髓得养，醒脑益智。对于发病过程中产生的瘀血、痰浊等毒邪辅以活血化痰解毒之药物，从而使络道通畅，气血运行畅通，则精充髓养，五脏功能和调，则肾精充盈，正气存内，则能祛邪外出，促进疾病恢复，故疗效良好。现代药理研究表明，益智仁水提取物可显著改善脑老化小鼠的学习记忆能力[19]，山茱萸具有调节免疫、抗氧化、保护皮层神经元细胞的作用，可改善认知能力等；酒大黄中的大黄酚可能改善小鼠的学习记忆障碍[20]，大黄素通过恢复皮层细胞抗氧化酶的活性，对抗Aβ25-35引起的氧化应激损伤[21]。由此可见，解毒益智方有望从整体上改善非痴呆型血管性认知功能障碍，显现了中医中药在治疗脑血管病特有的优势。