急性缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓12个月预后研究

李杭凤　陈东斌　潘丽英

【摘要】 目的：探讨影响阿替普酶静脉溶栓患者12个月预后的危险因素。方法：回顾性分析2016年1月1日-2017年3月31日于龙岩市第一医院接受重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）阿替普酶静脉溶栓患者的人口学资料、基线临床信息及随访12个月临床资料。根据12个月时改良Rankin量表（MRS）将患者分为预后良好组（MRS≤2分）及预后不良组（MRS>2分），同时观察其合并出血转化情况，采用Logistic回归分析对可能影响静脉溶栓后12个月预后的因素进行分析。结果：共127例患者纳入分析，预后良好组83例，预后不良组44例，单因素分析提示，与预后良好组比较，预后不良组年龄大（P=0.035），合并房颤者多（P=0.008），基线NIHSS评分、24 h NIHSS评分高（P=0.000、0.000），基线ASPECTS、溶栓后ASPECTS评分低（P=0.000、0.000），颅内出血转化率高（P=0.000）。多因素Logistic回归分析显示溶栓24 h NIHSS评分（P=0.000，OR=2.064）、溶栓后ASPECTS（P=0.020，OR=0.507）与缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓12个月不良预后独立相关。结论：溶栓后24 h NIHSS评分高、溶栓后ASPECTS低可预测静脉溶栓远期不良预后。

【关键词】 阿替普酶； 静脉溶栓； 急性缺血性脑卒中； 不良预后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.22.010 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）22-00-03

目前，国内外一致认为，急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）治疗最有效的是超早期（<4.5 h）尽早给予重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），其可显著改善AIS的预后及减少致残率、死亡率。多项研究提示房颤、基线美国国立卫生研究院神经功能缺损评分（NIHSS）、基线早期CT评分（ASPECTS）等为静脉溶栓3个月预后的危险因素[1-3]，但缺乏更长时间随访资料以获知远期预后情况。本文通过收集静脉溶栓患者随访12个月临床结局资料，探讨影响溶栓长期预后的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例来源于福建省龙岩市第一医院脑卒中中心2016年1月1日-2017年3月31日住院期间连续收住的接受阿替普酶静脉溶栓的AIS患者，纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）发病时间<4.5 h；（3）诊断均符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南的AIS标准[4]；（4）取得患者或家属知情同意后使用阿替普酶静脉溶栓治疗，静脉溶栓治疗适应证、禁忌证同2012版重组组织纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识[5]。排除标准：（1）静脉溶栓后未复查头颅CT者（2例）；（2）因资料严重缺失致失访者（2例）。最终入选病例为127例。

1.2 方法

入选病例均给予重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶（德国勃林格殷翰药业公司生产）静脉溶栓治疗，按照0.9 mg/kg总剂量的10%为首剂，于1 min内静脉推注，余90%剂量于1 h内静脉滴注。溶栓结束24 h内复查头颅CT，排除颅内出血后均给予抗血小板或抗凝治疗。

1.3 观察指标及评价标准

记录所有病例的年龄、性别、吸烟史、高脂血症、高血压、糖尿病、房颤、溶栓治疗时间窗（TTW）等基线临床资料。

由神经内科医生应用NIHSS评分评估并记录溶栓治疗前、治疗7 d时神经功能缺损情况（0～45分），得分越高，神经功能受损越重。并由一名影像科医生根据头颅CT情况评估患者溶栓前及溶栓后24 h内的早期CT评分，其中Alberta卒中操作早期急性卒中分级CT评分及后循环急性脑卒中分级早期CT评分（PC-ASPECTS）分别评估前循环及后循环脑组织缺血改变情况，得分越高，预后越好[6]；同时记录颅内出血情况。

预后情况评定标准：所有患者由神经内科医师通过门诊复诊或电话方式随访12个月，每月至少随访1次，按改良Rankin量表（MRS）评估12个月预后情况，MRS≤2分为预后良好组，MRS>2分为预后不良组，所有随访于2018年3月31日前结束。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用獨立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用Pearson 字2检验，多因素分析采用Logistic回归，向后步进法、最大似然比得出独立危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

入组的127例患者中，静脉溶栓12个月预后良好83例（65.4%），预后不良44例（34.6%）；合并出血12例（9.4%），12个月内死亡21例（16.5%）。

2.2 急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓12个月预后单因素分析

与预后良好组比较，预后不良组年龄大，合并房颤者多，基线NIHSS、24 h NIHSS评分高，基线、溶栓后ASPECTS低，颅内出血转化比例高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓12个月预后多因素分

以静脉溶栓12个月结局是否不良为因变量，上述7个有统计学差异的指标为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示溶栓24 h NIHSS评分为12个月预后独立危险因素，溶栓后ASPECTS为保护因素，见表2。

3 讨论

ASPECTS评分是基于颅内早期缺血改变量化计算的，脑梗死早期缺血病灶内主要是水分及电解质的改变，所以在发病最初几小时，AIS患者行头颅CT检查大部分结果正常或仅仅轻微改变，加之阿替普酶溶栓治疗可增加出血风险这一担忧可能导致临床医师进行静脉溶栓决策时倾向ASPECTS高分者，故本文基线ASPECTS虽在不同预后组间存在差异，但并非其独立影响因素。这一点在第三次国际中风试验（the third international stroke trial，

IST-3）研究分析结果中可知，该试验认为，无论CT检查结果如何，只要排除颅内出血及陈旧性脑梗死，时间窗在4.5 h内的AIS患者都可行静脉溶栓治疗[7]。CT上可见的明确责任病灶的存在及其部位、范围均提示脑组织损害的严重程度，许孝南等[8]的研究认为ASPECTS可准确预测病情的严重程度，故静脉溶栓后24 h复查头颅CT对进一步明确责任病灶及排除出血转化意义重大，Kawiorski等[9]认为溶栓后ASPECTS可作为血管内治疗无效开通的强预测因子，溶栓后ASPECTS可间接反映侧枝循环情况，侧枝循环良好往往提示缺血半暗带中低灌注组织和脑梗死体积的相对减少，从而影响AIS预后。本文中虽溶栓前后ASPECTS在不同预后组间存在差异，但显然仅有溶栓后ASPECTS对判断AIS远期预后更有价值。因本文入选病例中仅12例出现颅内出血转化，样本量相对有限，故未对ASPECTS与出血转化间关系进行分析。

许多研究均提示基线NIHSS评分是AIS患者溶栓后3个月或6个月预后的独立危险因素[10-12]，而本文未提示基线NIHSS评分与12个月预后的独立相关，但溶栓后24 h NIHSS评分则为12个月不良预后的独立影响因素，评分越高，预后越差。这是因为，静脉溶栓后血管再通情况直接影响缺血半暗带的再灌注情况，再通情况越好，缺血坏死组织少，神经功能缺损程度越轻，而溶栓24 h NIHSS评分可以很好地反映这一情况。

Berrouschot等[13]认为年龄是影响AIS患者静脉溶栓后发生预后不良及出血转化的重要因素，因此许多大型临床试验将年龄>80岁作为阿替普酶静脉溶栓禁忌证，本文中未提示年龄与静脉溶栓后12个月不良结局独立相关，可能与入选病例中时间窗<3 h内溶栓的高龄患者构成不同有关，且本文随访时间较长，随着年龄的增大，其并发其他疾病而影响12个月预后的可能性有所增加。因此尚需更大样本或不同随访时间资料及详细记录死因、并发疾病等加以论证。

有研究提示房颤与溶栓后预后不良相关，一方面房颤所致心源性栓子成分多为红色血栓，由红细胞及部分纤维蛋白构成，其对阿替普酶敏感性更强，血管再通率高，另一方面房颤可增加卒中并发症的风险[14-15]。但本文中合并房颤者共29例，且是否均为心源性栓塞未进一步阐述，故尚不支持房颤为静脉溶栓远期预后的独立危险因素。另外，阿替普酶治疗可增加出血风险，但由于溶栓后发生颅内出血并不代表AIS的不良预后，文献[16]认为颅内出血与预后不良可能无关，这与本研究相似。

综上所述，溶栓结束24 h NIHSS评分越高、溶栓后ASPECTS越低，AIS患者12个月预后越差，不能独立生活的可能性越大。二者可用于预测阿替普酶静脉溶栓后远期预后不良的风险，且溶栓后NIHSS评分预测价值更高。但因本研究为单中心、回顾性研究，样本量及代表性有限，未来可以通过卒中联盟等多中心资料分析进一步阐述其与出血转化及死亡率的关系。

参考文献

[1]石智珍，白宇，赵延欣，等.阿替普酶静脉溶栓治疗急性腦梗死的疗效及安全性[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（18）：4-7.

[2]张生，张秋莲，甄志刚，等.基层医院阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中117例疗效分析[J].中华老年心脑血管病杂志，2016，18（11）：1186-1190.

[3]刘群，张卫，陈长春，等.阿替普酶静脉溶栓联合血管内机械再通治疗急性缺血性脑卒中的临床观察[J].卒中与神经疾病，2017，24（6）：492-494，498.

[4]中华医学会神经病学分会.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

[5]重组组织型纤溶酶原激活剂治疗缺血性卒中共识专家组.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识（2012版）[J].中华内科杂志，2012，51（12）：1006-1010.

[6]陈晓春.神经科查体及常用量表速查手册[M].北京：化学工业出版社，2013：48.

[7] Lewis S，Dennis M，Sandercock P.Predicting outcome in hyper-acute stroke-validation of a prognostic model in the third international stroke trial （IST3）[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（4）：397-400.

[8]许孝南，戚玉龙，李谆晶，等.侧枝循环对急性缺血性脑卒中静脉溶栓的预后评估[J].卒中与神经疾病，2017，22（6）：495-498.

[9] Kawiorski M M，Martínez-Sánchez P，García-Pastor A，et al.Alberta Stroke Program Early CT Score applied to CT angiography source images is a strong predictor of futile recanalization in acute ischemic stroke[J].Neuroradiology，2016，58（5）：487-493.

[10]王丹丹，陈胜云，赵性泉.不同严重程度的急性缺血性卒中与静脉溶栓[J].中国卒中杂志，2016，11（10）：870-874.

[11]李旷怡，张英俭，蔡海荣，等.阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床研究[J].中国临床神经科学，2017，25（5）：564-566.

[12] Wahlgren N，Ahmed N，Eriksson N，et al.Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials：Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-M Onitoring Study （SITS-MOST）[J].Stroke，2008，39（12）：3316-3322.

[13] Berrouschot J，R?ther J，Glahn J，et al.Outcome and severe hemorrhagic complications of intravenous thrombolysis with tissue plasminogen activator in very old （> or =80 years） stroke patients[J].Stroke，2005，36（11）：2421.

[14] Jang I K，Gold H K，Ziskind A A，et al.Differential sensitivity of erythrocyte-rich and platelet-rich arterial thrombi to lysis with recombinant tissue-type plasminogen activator.A possible explanation for resistance to coronary thrombolysis[J].Circulation，1989，79（4）：920-928.

[15] Lin S，Wu B，Hao Z L，et al.Characteristics，treatment and outcome of ischemic stroke with atrial fibrillation in a Chinese hospital-based stroke study[J].Cerebrovascular Diseases，2011，31（5）：419-426.

[16]林念童，陈苓，冼树清，等.脑卒中溶栓后出血性转化与临床预后研究[J].热带医学杂志，2012，12（11）：1316-1319.

（收稿日期：2018-06-12）