采用支配及Skyline法研究中药内服外敷治疗活动期类风湿关节炎的临床疗效①

刘佳佳 汪 元 郭锦晨 陈 磊 潘 惠

(安徽中医药大学研究生院,合肥230038)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的风湿免疫疾病，主要病理变化为滑膜炎，以对称性、持续性的多关节炎为主要表现，可导致患者关节畸形、骨质破坏，RA活动期滑膜炎症更加活跃，骨破坏加速。因此控制 RA活动期是减轻患者痛苦、提高生活质量、阻止病情发展的关键。目前西医治疗主要目的是控制炎症、减轻疼痛、延缓疾病的发展，药物以非甾体抗炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、糖皮质激素和生物制剂为主[1]。中医药在治疗RA上以辨证论治为基本原则，且从多层次、多途径发挥抗炎抗免疫，消肿止痛等功效，具有较大的优势及发展潜力。目前临床研究中医药治疗RA的临床疗效是研究热点，但目前临床研究中常用的数据分析方法无法得出组与组之间的具体差异，而数理研究方法能够更直观地反映各组之间的差距。故本研究引入支配及Skyline两种数理分析方法研究不同治疗方案治疗活动期RA的临床疗效，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1诊断标准 符合1987年美国风湿病学会类风湿关节炎的诊断标准[3]及2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟提出的最新 RA 分类标准和评分系统[4，5]。RA活动期诊断标准参照2010年欧洲风湿病防治联合会(EULAR)发布的RA分类标准和评分系统，病情活动度积分(DAS28)>3.2[6]。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中 RA 的中医证候诊断标准症属湿热痹阻证。

1.1.2纳入及排除标准 纳入标准:年龄 29～65 岁；符合 RA 诊断标准；患者均为活动期,DAS28 评分>2.6；治疗前后均有实验室生化检查。排除标准：①不符合上述西医诊断及中医诊断；②过敏体质者；③妊娠及哺乳期女性及精神病患者；④合并肝肾功能损害及近期有严重感染性疾病的患者；⑤合并其他风湿免疫病者；⑥未按规定用药，无法判断疗效，或治疗前后实验室资料不全者。

1.1.3一般资料 选择2017年1月至2017年8月于安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科住院类风湿关节炎患者120例，其中男29例，女91例，随机分为4组，每组30例，分别为来氟米特组(LEF组)、雷公藤多苷片组(TPT组)、中药内服组(NF组)以及中药内服联合芙蓉膏外敷组(NF+WF组)。LEF组年龄30～65岁，男8例，女22例，平均(51.5±8.94)岁；TPT组年龄30～65岁，男7例，女23例，平均(54.93±9.29)岁；NF组年龄29～65岁，男6例，女24例，平均(51.47±13.38)岁；NF+WF组年龄35～65岁，男8例，女22例，平均(51.63±10.80)岁。4组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 第一组口服来氟米特(LEF，10 mg/片，福建汇天生物药业有限公司)10 mg/d；第二组口服雷公藤多苷片(TPT，10 mg/片，福建汇天生物药业有限公司，20 mg/d)；第三组单纯口服中药(自拟方加减：薏苡仁15 g，茯苓15 g，陈皮15 g，蒲公英20 g，蛇舌草20 g,桃仁9 g，丹参15 g，豨签草15 g，威灵仙15 g，泽泻15 g，红花10 g，忍冬藤15 g，每日一剂，早晚分服)；第四组中药口服联合芙蓉膏外敷(组成:木芙蓉叶158 g，生天南星54 g，藤黄42 g等，安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产，将药物均匀敷于靶关节处，厚度3 mm左右，然后用纱布外敷并固定)[8]。

1.2.1疗效评定标准 (1)临床治愈:症状体征积分减少>95%；(2)显效:症状体征积分减少70%～90%；(3)有效:症状体征积分减少30%～69%；(4)无效:症状体征积分减少<30%。

1.2.2疗效性指标

1.2.2.1实验室指标 观察4组患者治疗前后免疫炎症指标：红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)、葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、补体C3(C3)、补体C4(C4)；基础代谢指标：空腹血糖(GLU)、总胆固醇(T-C)、白蛋白(ALB)变化及其对比。

1.2.2.2症状积分指标 治疗前后4组患者关节症状：关节肿胀指数(Joint count index，JCI)、关节疼痛指数(Joint pain index，JPI)、关节压痛指数(Joint tenderness index，JTI)、关节炎疼痛评估(VAS)、28个关节数疾病活动度评分[9](Disease activity score in 28 joints，DAS28)。

1.2.3安全性指标 治疗前后观察患者血压、呼吸、心率、脉搏；血常规(HGB、PLT)、肝肾功能(ALT、AST、CREA、BUN)

1.3统计学方法 采用SPSS21.0进行统计分析，4组治疗前后比较均采用配对t检验，四组组间比较采用方差分析，两组比较采用LSD-t检验，正态性检验不符合条件资料采用Wilcoxon秩和检验；计数资料使用卡方检验；等级资料使用Wilcoxon秩和检验。P<0.05或P<0.01为差异具有统计学意义。

1.4数理分析方法 数学物理语言由于具有客观性、科学性等特点，已经越来越受到学者的重视，且多学科的联合已经越来越普遍。故本研究引入支配及Skyline两种数理方法进一步分析实验结果[10]。算法确定后，运用 Microsoft Excel 及IDEA进行计算。

2 结果

2.1疗效评价 结果如表1示，NF+WF组总效率最高，且LEF组与NF+WF组显效率、总有效率均高于TPT组(P<0.05，P<0.01),NF组与TPT组对比无显著差异。

2.2关节症状及评分比较 与治疗前对比，4组治疗后JCI、JPI、JTI、VAS、DAS28评分均有降低，差异具有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。4组治疗后方差分析结果显示：与TPT组、NF组治疗后相比较，NF+WF组JCI、JPI、JTI、VAS、DAS28评分差异更显著，具有统计学意义(P<0.05)；其余各组各指标间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3免疫炎症指标比较 与治疗前对比，4组治疗后ESR、CCP、RF、hs-CRP、C3均有降低，差异具有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；4组治疗后IgG、IgM、C4均有下降趋势，IgA均有上升趋势，其中仅LEF组及NF+WF组IgG治疗后与治疗前对比差异具有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。4组治疗后方差分析结果显示：与TPT组、NF组治疗后相比较，LEF、NF+WF组ESR、CCP、RF、hs-CRP差异更显著，具有统计学意义(P<0.05)；与TPT组、NF组治疗后相比较，NF+WF组C3差异更显著，均具有统计学意义(P<0.05)。NF组与TPT组各指标差异无统计学意义(P>0.05)；LEF与NF+WF组各指标差异无统计学意义(P>0.05)。4组间其余指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4代谢指标比较 与治疗前对比，4组治疗后ALB均有上升，其中仅LEF组及NF+WF组ALB治疗后较治疗前差异具有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，4组治疗后GLU、T-C均有下降趋势(无统计学意义)。4组治疗后方差分析结果显示：4组间各指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.5数理方法结果 见图1、2。根据图2A所示，可以看出NF+WF组支配率最高，其次为LEF组，两者差距不大，可近似认为两种药物作用效果基本相同。再根据图2B所示，在Skyline线中NF+WF组所占比重最高，其次为LEF组和TPT组。最后结合两者可以得出NF+WF组治疗RA效果显著优于其他各组。

表14组临床疗效比较[n(%)]

Tab.1Comparisonofclinicaleffectsoffourgroups[n(%)]

GroupsnClinicalcureExcellentEffectiveInvalidThe totaleffectiveLEF group301(3)17(57)11(37)1(3) 29(97)TPT group301(3)10(34)15(50)4(13)26(87)NF group301(3)9(30)16(54)4(13)26(87)NF+WF group301(3)19(64)10(33)0(0)30(100)1)

Note：Comparison of groups with TPT group,1)P<0.05.

GroupsLEF group(30 case)pretreatmentposttreatmentTPT group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF+WF group(30 case)pretreatmentposttreatmentJCI2.93±1.201.94±0.731)3.1±1.063.0±0.8143.4±1.302.93±0.832.97±1.161.63±0.621)3)JPI5.47±1.312.77±0.711)5.53±1.223.57±0.571)5.6±1.253.67±0.481)5.27±1.262.77±0.431)3)JTI5.27±1.4432.81±0.791)5.57±1.413.17±0.831)5.20±1.353.27±0.781)5.33±1.122.70±0.601)2)VAS59±17.9321.60±10.401)57.83±19.0126.77±10.431)56.83±19.6727.53±9.881)58.0±20.3222.63±8.061)2)DAS285.15±0.873.60±0.931)5.19±0.534.09±0.411)5.12±0.544.18±0.571)4.99±0.753.53±0.541)3)

Note：Compared with this group before treatment,1)P<0.01;compared with TPT group after treatment,2)P<0.05，3)P<0.01.

ImmuneinflammatorymarkersLEF group(30 cases)pretreatmentposttreatmentTPT group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF+WF group(30 case)pretreatmentposttreatmentESR50.32±23.9025.00±14.772)3)47.00±21.8429.5±14.562)42.37±23.2232.33±19.221)40.23±26.4720.80±18.092)3)CCP372.88±269.28240.58±149.281)3)352.35±242.97264.25±155.691)344.69±251.84283.75±226.341)359.13±251.18223.22±165.802)3)GPI1.14±1.561.01±1.24 1.20±0.750.75±1.241.29±1.691.08±1.341.57±1.860.98±1.081) RF190.35±153.99112.80±109.501)3)185.91±154.33129.39±98.081)187.67±184.44145.61±128.251)188.53±181.82121.43±115.831)3)hs-CRP33.95±27.83 6.57±13.622)3)38.94±43.5613.27±24.782)36.01±27.2114.40±16.352)41.09±43.905.79±9.802)3)IgG13.81±4.6211.52±1.792)12.67±3.3612.45±2.7012.18±4.2212.15±3.6312.04±2.2011.28±2.321)IgA2.77±0.752.49±0.523.29±1.782.76±1.322.49±0.952.52±1.132.49±0.652.40±0.67IgM1.10±0.491.21±0.501.35±0.751.38±0.601.42±0.791.36±0.671.33±0.481.25±0.48C3121.73±25.71110.98±5.861)119.33±22.51110.51±15.782)124.01±29.63112.38±21.741)120.17±36.28101.80±16.432)3)C431.7±10.8529.04±7.1325.79±8.7123.38±4.3728.03±6.2825.64±4.2129.02±8.1625.32±4.18

Note：Compared with this group before treatment,1)P<0.05，2)P<0.01;compared with TPT group after treatment,3)P<0.05.

MetabolicindicesLEF group(30 case)pretreatmentposttreatmentTPT group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF+WF group(30 case)pretreatmentposttreatmentALB37.70±4.1440.38±2.491)38.43±3.5539.17±3.7038.17±5.4638.22±4.1037.33±3.5439.39±2.591)T-C4.56±0.744.71±0.864.39±1.114.64±1.104.42±1.004.57±0.954.18±0.634.49±0.97GLU4.62±0.564.45±0.634.98±0.814.80±0.594.80±0.814.63±0.574.81±0.804.56±0.59

Note：Compared with this group before treatment,1)P<0.05.

图1 Skyline线Fig.1 Skyline line

图2 支配率及Skyline线所占比重Fig.2 Dominance rate and proportionNote: A.Dominance rate;B.The proportion of the Skyline line.

2.6不良反应 4组服用药物后均未见全身不良反应，血常规(HGB、PLT)、肝肾功能(ALT、AST、BUN、CREA)均未见明显异常。

3 讨论

本文引用支配及Skyline两种数理方法来进一步对比中药内服联合芙蓉膏外敷对活动期RA的作用与其他三组的差异。首先是支配的概念，支配：n维空间中，某点A和点B，若点A每一维都要小于或者等于点B的每一维，且至少存在一维严格小于。那么就可以说点A在当前空间中支配了点B，表示点A优于点B。应用到医学领域来说，对于所有患者样本组成的样本空间中，每一个样本都是由n个指标(治疗后和治疗前的指标差值)组成，任取某两个样本A和样本B，若样本A的每一个指标分量都要小于或者等于样本B的每一个指标分量，且存在一个分量严格小于，那么就可以说样本A支配了样本B，就可以说明样本A的治疗效果要优于B。其次是Skyline：在当前样本空间中，存在那些未被其他任何一个样本支配过的样本集合就是Skyline。应用到医学领域来说，对于某个样本空间中的Skyline线，这条线中的样本的治疗效果就是整个样本集合中最好的那一批样本，并且根据每种药物治疗的样本所占比重可以得出每种药物的治疗效果。肖弥彰等[11]通过建立谐振系统的数理模型分析缺血性中风的发病机制；徐培平等[12]通过“耦合效用”阐述方剂配伍中药物相互作用所产生的效用；吴晶琳等[13]列举了现代数理方法在骨科临床研究中的应用，均取得了良好的成果。由此可见，数理方法的引入使研究结果更数字化、精确化，更加具有说服力，在医学的科学研究中具有可操作性及重要参考意义。

RA属祖国医学“痹证”之“尫痹”范畴，痹之成因,《素问·痹论 》中有风、寒、湿合而为痹之说。现代中医对其认识也多有发展，刘健教授[14]提出脾虚是痹证发生、发展的关键，为其重要病机之一，贯穿于痹证整个病程的始终。国医大师徐经世[15]也认为痹证的发生与脾关系最为密切。我们认为活动期RA病机的关键在于湿热痹阻,多因脾虚生湿，湿而化热，热盛成毒，两邪交结，流注于经络、关节，灼伤痹阻血脉，发为本病。根据其病机特点，我们选用自拟方治疗，全方以健脾利湿、清热解毒、通络除痹为主，辅以活血止痛治法。方中薏苡仁、茯苓、陈皮健脾利湿，蒲公英、蛇舌草、泽泻共奏清热解毒之功，豨签草、威灵仙、忍冬藤通络除痹，桃仁、丹参、红花活血止痛。芙蓉膏作为我院特色院内制剂，已使用多年，局部外敷于肿痛部位，具有消炎、止痛、消肿的作用，明显改善关节肿痛症状[16]，方中木芙蓉可治一切大小痈疽肿毒恶疮，消肿排脓止痛；生南星为天南星炮制而成，具有散结消肿的作用；藤黄可消肿攻毒、祛腐敛疮；冰片清热散毒、消肿止痛；薄荷油作用于皮肤或黏膜产生清凉感以减轻疼痛不适感；诸药合一，全方共奏清热解毒、活血消肿止痛之功。芙蓉膏外敷直接作用于病变关节，通过皮肤的吸收及经络的传导作用，不经过肝脏代谢，减少其负担，可达到迅速止痛、消肿、促进炎症吸收、改善关节功能之目的，具有简便、价廉、疗效好、安全性高的特点。

现代研究表明，薏苡仁[17]所含的多糖对环磷酰胺有良好的拮抗作用，可修复脾脏和胸腺的免疫损伤，从而达到免疫促进作用；蒲公英、丹参[18，19]均有抗炎、抗免疫的作用；威灵仙[20]具有抗炎镇痛、抗癌抗菌等作用。木芙蓉叶[21]具有良好的抑制炎症的作用，同时可抗感染、抑菌；天南星[22]可通过增加外周血中β-EP及减少PGE2的含量从而产生镇痛的效果；藤黄[23]具有抗炎、抗菌、镇痛等多重功效。因此我们可以看出，中药内服联合芙蓉膏外敷通过多靶位、多环节的作用，发挥了抗炎镇痛、免疫调节的功能，从而达到控制RA活动程度，达到缓解疼痛及控制病情进展的目的。

通过SPSS软件分析可看出，NF+WF组、LEF组疗效明显优于TPT组、NF组，但四者之间的具体差异及差异的多少我们无从得知，但通过支配及Skyline进一步分析，可以看出NF+WF组总体疗效最好。NF+WF组在改善JCI、JPI、JTI、VAS、DAS28评分以及降低ESR、CCP、RF、hs-CRP、IgG、C3等实验室免疫炎症指标方面明显优于单纯口服西药以及单纯口服中药者，同时也可以升高ALB指标。因此我们可以看出中医药内外合治RA，疗效更好，正如《理瀹骈文》所云：“可与内治并行，能补内治之不及……敷熨内外夹攻，药气相通为妙”。

综上所述，中药内服联合芙蓉膏外敷可减轻炎症反应、促进炎症的吸收、调节机体免疫功能和阻止疾病进一步发展，具有抗炎镇痛、免疫调节等作用，与常规抗风湿西药作用及单纯口服中药者，其有效率更高，疗效更佳，且对肝脏代谢负担更小，更能改善关节疼痛症状以及RA患者生活质量，更值得大力推广应用于临床，造福RA患者。我们可以在未来开展更深入的研究，并联合使用一些不同学科方法从而拓宽更多的新思路，从而进一步探讨中医药内外合治RA的优势。