短效避孕药联合GnRH-a对多囊卵巢综合征患者性激素及血脂水平的影响

王力杰，姚锐

多囊卵巢综合征（PCOS）是生育期女性最常见的内分泌疾病，其发病率达到5%～10%[1]。PCOS患者不仅具有月经稀发、不孕等生殖内分泌紊乱的症状，还伴有血脂代谢失衡，增加了患者远期动脉粥样硬化和冠心病的发生率，其发病机制涉及下丘脑、垂体、卵巢及肾上腺等多个脏器，是包括性激素、血脂代谢及血糖胰岛素等多种内分泌系统功能异常协同作用的结果[2]。本研究将短效避孕药联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）应用于PCOS患者，观察其对性激素及血脂水平的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集 2016年 1月至2018年1月于温州市中西医结合医院妇科就诊的PCOS患者作为研究对象，诊断标准参照2011年中国卫生部颁布的“多囊卵巢综合征诊断标准”[3]，排除标准：3个月内服用过有可能影响性激素及其他内分泌激素水平的药物，有生育要求或3个月内未严格避孕，患有可能影响性激素及其他内分泌激素水平的疾病或高危因素，存在短效避孕药或GnRH-a使用禁忌证，在研究期间体质量变化≥2.5 kg，患有严重心、肝、肾、肺等慢性疾病。所有研究对象均知情同意，并签署知情同意书，该研究获得本院伦理委员会批准。

1.2 分组标准及用药方法 按照患者自愿选择的原则，将研究对象分为短效避孕药组及短效避孕药+GnRH-a组。短效避孕药组：在月经来潮或撤退性出血第5天，口服短效避孕药，药物名称为炔雌醇环丙孕酮片（德国先灵公司生产，每片含醋酸环丙孕酮2mg及炔雌醇0.35mg），每天1片，睡前口服，连用21d后停药，待月经来潮第5天重复上述用药，共3个周期。

短效避孕药+GnRH-a组：短效避孕药的用药方法同短效避孕药组，在每个用药周期，隔天给予GnRH-a治疗1次，GnRH-a选择注射用曲普瑞林（德国辉凌制药公司生产），根据患者的体质量指数（BM I）选择药量，BM I＜25的患者给予注射用曲普瑞林0.1 mg，BM I≥25的患者给予注射用曲普瑞林0.2 mg，均为单次皮下注射，共3个周期。

1.3 观察指标 比较分析治疗前后患者基础状态下部分性激素水平及血脂相关指标的差异，包括促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、总睾酮（T）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和脂质蓄积指数（LAP）。LAP=[腰围（cm）－ 58]×TG（mmol/L）。并分析两组中 BM I≥25的患者治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C及LAP的变化。

1.4 统计方法 采用SPSS23.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 纳入研究的 PCOS患者共230例，其中短效避孕药组106例，平均年龄（27.2±5.9)岁，平均病程（5.3±1.9）年，平均BM I（24.6±3.2）；短效避孕药+GnRH-a组124例，平均年龄（26.6±5.4)岁，平均病程（5.9±1.2）年，平均BM I（24.7±3.1）。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组治疗前后性激素水平比较两组治疗前基础水平FSH、LH及T值差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组LH及T值与治疗前差异均有统计学意义（t≥3.274，均 P ＜ 0.05），FSH值与治疗前差异均无统计学意义（t=1.332、0.435，均 P＞0.05）；两组LH值差异有统计学意义（P＜0.05），T值差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后血脂水平比较 两组治疗前基础水平 TC、TG、LDL-C、HDL-C及LAP值差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组TG、HDLC及 LAP值与治疗前差异均有统计学意义（t≥3.278，均 P ＜ 0.05），TC、LDLC值与治疗前比较差异均无统计学意义（t≤1.012，均P＞0.05），两组TG值差异有统计学意义（t=2.275，P＜0.05），HDL-C及 LAP值差异无统计学意义（t=1.711、1.699，均 P ＜ 0.05），见表 2。

2.4 两组BM I≥25患者治疗前后血脂水平比较 治疗前，两组BM I≥25患者基础水平TC、TG、LDL-C、HDL-C及LAP值差异均无统计学意义（均 P＞0.05）。治疗后，两组BM I≥25患者的TG、HDL-C及LAP值与治疗前差异均有统计学意义（t≥3.897，均 P ＜ 0.05），TC、LDL-C值与治疗前差异无统计学意义（t≤1.023，均 P ＞ 0.05）；两组BM I≥25患者的TG、HDL-C及LAP值差异均有统计学意义（t=2.256、2.469、3.123，均 P ＜ 0.05）。见表 3。

3 讨论

PCOS是育龄期女性最常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一，其主要病理生理特征包括生殖内分泌紊乱及代谢综合征两个方面，其中生殖内分泌紊乱主要表现为血清 LH及雄激素异常增高，代谢综合征最常见的为脂代谢异常，主要表现为TC、LDL-C及TG的水平升高，HDL-C的水平降低[4]。PCOS患者内分泌及代谢异常的发生机制尚不明确，根据雄激素生成的过程，胆固醇在LH作用下产生雄激素，过高的LH导致雄激素产生过多，雄激素加快了脂肪细胞分裂，控制了TG的贮藏及LDL-C的分解，导致了血中 TG及 LDL-C水平升高、HDL-C水平下降，脂代谢异常进一步加速了卵泡内膜细胞内LH在产生雄激素过程中的作用[5-6]。因此，PCOS患者血清LH水平升高、高雄激素血症及脂代谢紊乱之间互为因果，形成恶性循环。

目前，短效避孕药是纠正PCOS患者高雄激素血症的首选药物，其中应用最多的药物为炔雌醇环丙孕酮片，其成份醋酸环丙孕酮具有高效的孕激素作用，可以通过负反馈减少下丘脑GnRH的分泌，从而降低血清LH值，还可疑竞争性地结合雄激素受体而发挥抗雄激素作用，疗效确切[7]。此外，有研究表明，炔雌醇环丙孕酮片还可以降低 PCOS患者的 TC、LDL-C及TG水平，纠正脂代谢紊乱，若与二甲双胍联合应用，可以改善肥胖型PCOS患者性激素和脂代谢异常[8]。对于炔雌醇环丙孕酮片治疗PCOS患者脂代谢紊乱的作用机制，多数学者认为与其抑制LH分泌及降雄激素水平有密切的关系[9]。

GnRH-a是人工合成的高效促性腺激素释放激素，药物作用初期可以刺激促性腺激素的释放，作用后期可以竞争性地与垂体GnRH受体结合，使垂体脱敏，抑制了促性腺激素的释放[10]。短效制剂GnRH-a的药物作用强，相对长效制剂其半衰期较短，垂体功能恢复快，GnRHa的垂体脱敏作用主要用于体外受精-胚胎移植（IVF-ET）中的卵巢超促排卵环节。有学者应用GnRH-a对PCOS患者超促排卵方案进行改良，发现改良后优质胚胎比率明显提高，其作用机制可能为 GnRH-a明显降低了患者体内LH值，阻止了卵母细胞的过早分化[11]。关于GnRH-a与短效避孕药纠正PCOS患者性激素紊乱的效果比较尚存在争议，有学者认为GnRH-a通过对垂体的脱敏效应来降低LH的能力要优于短效避孕药的负反馈机制[12]。目前，关于GnRH-a对血脂的影响主要集中在子宫内膜异位症的患者，有研究表明，GnRH-a可以明显改善该类患者的糖脂代谢紊乱，但由于研究较少，尚无明确定论[13]。

表1 两组治疗前后性激素水平比较

表2 两组治疗前后血脂水平比较

表3 两组BM I≥25患者治疗前后血脂水平比较

本研究将短效避孕药联合GnRH-a应用于PCOS患者，与单纯短效避孕药比较，观察两种给药方法对PCOS患者性激素及血脂水平的影响，结果表明：联合用药在降低PCOS患者LH及雄激素水平方面优于单纯短效避孕药；对于患者FSH的影响，虽然治疗后联合用药组患者的 FSH值要低于单纯短效避孕药组，但差异无统计学意义，这也与GnRH促进LH释放效率大于FSH的理论相符合。本文结果还表明联合用药在降低PCOS患者TG水平方面优于单纯短效避孕药，而对于HDL-C及LAP值两种给药方法对其影响差异无统计学意义。笔者还分析了不同给药方法对BM I≥25的PCOS患者血脂水平的影响，结果表明治疗后联合用药组的患者TG、HDLC及LAP值均低于单纯短效避孕药组，说明在纠正肥胖的PCOS患者血脂代谢紊乱方面，联合用药效果更佳；原因可能与联合用药能更显著地降低PCOS患者血清LH及雄激素水平、纠正性激素与血脂之间的恶性循环有关。

总之，短效避孕药联合GnRH-a能结合负反馈及垂体脱敏效应双重作用机制，对改善PCOS患者的性激素及脂代谢紊乱可能有更好的疗效，尤其在纠正肥胖患者的血脂异常方面，联合用药效果更佳。但由于本研究样本量过少，且随访时间不长（根据临床经验将疗程定为3个周期），故用药时间与疗效的关系尚需要进一步的研究和探讨，这也是笔者将来的研究方向。