子宫原始神经外胚叶肿瘤一例及相关文献回顾

武晓敏，朱庆峰，周淑君

作者单位： 323000丽水，浙江省丽水市中心医院

子宫原始神经外胚叶肿瘤（PNET）是小圆细胞恶性肿瘤，分化程度差，恶性程度高，病情进展快，放化疗治疗效果差，是一种极其罕见的肿瘤。依其生长部位的不同，可分为中央型原始神经外胚叶肿瘤（cPNET）和外周型原始神经外胚叶肿瘤（pPNET）。此类肿瘤成年人少见，而原发于子宫者极其罕见[1]。浙江省丽水市中心医院 2016年收治子宫PNET1例，现报告如下。

1 病例

1.1 病史 患者，女性，已婚，38岁，汉族，2-0-0-2，因“发现‘子宫内膜厚’4月。”于2016年3月收住本院妇科。患者于2008年因“左乳癌”在本院行左乳癌根治术，术后恢复可，并予化疗（具体不详）。2013年7月因“右乳癌”在本院行“右乳肿块切除+右腋窝前哨淋巴结定位活检+右乳全乳切除+右侧腋窝低位淋巴结清扫术”，术后恢复良好，予TC方案化疗6次（具体不详）。既往月经规则，经量中，色红，白带无异常。自2008年患者因“左乳癌”术后化疗后一直停经。4个月前在本院体检查子宫附件B超提示“子宫内膜回声改变”，建议诊刮术，因其无明显不适，拒绝诊刮。2个月前复查B超仍提示“子宫内膜增厚伴回声改变”，于浙江省缙云县人民医院行分段诊刮术，病理玻片本院病理科会诊报告“PNET”。

1.2 查体 心肺听诊无殊，全身浅表淋巴结未及肿大，腹略膨隆，无压痛，肝脾肋下未及，妇检：外阴：已婚已产式；阴道：通畅；宫颈：尚光；子宫：前位，增大如孕4个月大小，活动可，无压痛；附件：双侧附件未及明显异常及压痛。

1.3 辅助检查 2016年2月本院诊刮术后病理玻片病理科会诊报告：“子宫内膜”肿瘤细胞由原始幼稚细胞所构成，富含血管，可见菊形团构成，部分区域显示明显的神经胶原分化。考虑PNET。免疫组化标记结果：Vimentin（+）、Syn（+）、CD56（+）、CD99（弱+）、PAX8 局灶个别（+）、CD10（－）、h-caldesmon（－）、CK（－）、inhibin（－）、ER（－）、HMB45（－）。入院后查肿瘤标志物：糖类抗原125（CA125）161.3 U/m l，糖类抗原 199（CA199）40.6 U/m l，余正常；女性激素：促卵泡刺激素30.40 m IU/m l，促黄体生成素 26.33m IU/m l，泌乳素 15.87 ng/m l，雌二醇 16.74 pg/m l，孕酮 0.19 ng/m l，睾酮0.43 ng/m l；血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、空腹血糖、糖化血红蛋白组分、心肌酶、甲状腺功能（甲功）II号+甲功 TG+TPO、血人绒毛膜促性腺激素（HCG）、尿常规、大便常规基本正常；心电图、心脏超声大致正常；胸部平扫：乳腺术后改变；右肺下叶胸膜下细小结节，建议随访。T9椎体小结节灶，对照患者2014年8月结果大致相仿。肝胆脾胰双肾输尿管B超+腹腔腹膜后淋巴结：肝胆脾胰双肾大致正常声像图，胰腺周围及腹主动脉旁未见明显肿大淋巴结回声；腋窝淋巴结+锁骨上淋巴结B超：双侧腋下、双侧锁骨上未见明显肿大淋巴结。子宫附件B超：宫腔实质性占位（91 mm×88 mm)：内膜癌？右附件区稍强团块，宫颈纳氏腺囊肿（宫腔内探及91 mm×88 mm团块回声，内部回声尚均匀，彩色多普勒血流显像（CDFI）：内可见血流信号。右附件区探及61mm×25 mm稍强团块回声，内部回声不均，CDFI：其内可见丰富血流信号）。子宫附件MRI平扫+增强（图 1）：（1）子宫腔内巨大肿块，右侧附件区多发结节，考虑恶性肿瘤可能，建议进一步检查；（2）宫颈多发纳氏腺囊肿，盆腔少量积液。

1.4 治疗 2016年3月行子宫全切+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结切除术+大网膜切除+阑尾切除术+盆腹腔多处转移结节切除+电灼术，术中盆腔内未见明显腹水，肝胆脾胃横膈未见明显结节，大网膜可及多颗大小不等质硬结节，最大的约2.0 cm×2.0 cm大小，小肠表面及肠系膜可见大量散在小结节，腹主动脉旁及盆腔淋巴结无明显肿大。子宫前位，如孕4+月大小，表面可见散在粟粒至1.5 cm×0.5 cm大小的斑片状病灶，色苍白，双附件外观无殊；膀胱反折腹膜无殊；双侧盆壁、直肠表面及后穹窿可及多发质硬结节，最大约3 cm×3 cm大小，质脆，易出血；左输尿管旁可见一质硬肿块，约4 cm×3 cm大小，完全包绕输尿管；阑尾回盲部致密粘连，表面可及3.0 cm×0.5 cm大小质硬结节。

1.5 术后病理检查 （1）子宫弥漫型原始神经外胚叶肿瘤伴多形胶质母细胞瘤分化（大小 16 cm×11 cm×3 cm，图2），浸润至肌层，脉管内见瘤栓，转移至（腹主动脉旁）1/3只、（右髂内）1/3只、（左输尿管旁）1/1只、（左髂总）0/2只、（左股深）0/2只、（左闭孔）0/2只、（左髂外）0/1只、（右髂总）0/1只、（右股深）0/3只、（右闭孔）0/1只、（右髂外）0/1只淋巴结。免疫组化：S-100（+）、GFAP（+）、Syn（+）、CD99（+）、Pax-8（－）。（2）大网膜、阑尾、左右侧盆底结节、右侧盆壁结节、小肠表面结节、回盲部种植肿块、肠系膜、肠系膜表面结节、子宫直肠凹结节、肠脂垂、直肠前壁肿块见肿瘤组织。（3）左、右宫旁及骶韧带未见明显肿瘤组织。（4）慢性宫颈炎。（5）左、右卵巢及输卵管组织。

1.6 术后治疗及随访 术后与患者家属多次沟通，建议其行放化疗术，但患者家属拒绝，未行化疗及放疗术。患者术后不久即感腹痛、腹胀，并逐渐加重，查腹部CT提示：肝脏多发低密度影，腹膜增厚伴多发结节影突起，腹腔多发淋巴结肿大，直肠右侧囊实性肿块，考虑多发转移，双肾轻度积水，腹腔多量积液。胸部CT提示：左侧胸腔大量积液。术后104 d死亡。

2 讨论

图2 肿瘤病理切片（HE，×100）

2.1 PNET的概述 PNET是一种恶性程度极高的肿瘤，发病率极低，临床进展快，预后极差，目前尚无有效的治疗方案。张凤春等[2]的研究病例中，73.8%的患者均接受了2种及2种以上治疗方式联合的综合治疗；但总体效果不甚理想，1年生存率为 54.8%，3年生存率为12.1%，5年生存率为3.2%。根据免疫学和细胞遗传学的结果，PNET和尤文肉瘤（Ew ing肉瘤）同源，均为神经外胚层起源，二者为不同程度的神经外胚层分化的圆形细胞肉瘤，尤文肉瘤指那些无明显或很少神经外胚层分化的肿瘤，而PNET特指那些具有神经外胚层分化的形态特征的肿瘤[3]。

2.2 PNET临床特点及病因 PNET的临床表现无特异性，所见的症状与肿瘤所在的位置不同而存在差异，可以有颅内压增高所致的头痛、呕吐等表现，或其他发病部位的表现。

子宫pPNET的临床表现无特异性，常表现为生长迅速伴有疼痛的包块，可伴有异常阴道流血、子宫增大等，其中以阴道流血最常见[4]。该肿瘤还呈双模式的年龄分布，要么在青春期发病，要么在绝经后发病。国外报道15例 pPNET，年龄12～72岁，7例在绝经后期发病，4例在青春期发病；在预后方面，患者年龄越小，预后越好。青春期患者2年生存率为75%，而绝经后期患者2年生存率为32%[5]。卵巢PNET与子宫pPNET有着相同的组织发生学，影响相似年龄段的患者[6]。

2.3 PNET的病理特点及诊断 该肿瘤大体上呈多结节分叶状，包膜不明显，但界线尚清晰，肿瘤表面血管丰富，质韧，切面呈鱼肉状。常规HE染色为大小一致的小圆型细胞肿瘤，呈巢片状、条索状密集排列，明显的特征是出现H-W菊型团，但是并非所有的病例均可见，镜下见核染色呈颗粒状，细胞质少，核仁不明显，但核分裂象多见。电镜下小圆细胞内见核心的内分泌颗粒。免疫组化检查CD99均为阳性，而Syn、NSE、VIM、CgA等可能为阳性，但上皮性标志物及淋巴细胞相关标准物为阴性。目前确诊PNET的免疫组化诊断标准有以下两种：（1）临床上最常用的诊断标准为 CD99阳性，并有两种以上不同神经标志物（如NSE、Syn、VIM、CGA 等）的表达 ；（2）H-W菊形团结构和两种以上不同神经标志物的表达，是PNET的又一诊断标准[7]。另有研究指出联合检测 FLI-1和CD99可提高诊断PNET的敏感性，这在实际工作中具有一定的诊断价值[8]。

2.4 PNET的鉴别诊断 （1）低分化子宫内膜癌：低分化子宫内膜癌临床表现为阴道异常流血或流液，多见于绝经后或围绝经期妇女，子宫呈均匀性增大或正常大小，质软。病理检查提示子宫内膜腺体高度异常增生，存在局灶性腺性分化。依赖于诊刮术后的病理检查以鉴别。（2）间质肉瘤：间质肉瘤也可表现为阴道不规则流血、腹痛及迅速增大的腹部肿块，与PNET表现极为相似。病理检查镜下见由非肿瘤性内膜间质样细胞组成，存在凸起的微小螺旋动脉样结构。有丝分裂指数低，但≥10/HP，明显核异型区和典型血管模式缺失可排除间质肉瘤的诊断。（3）小细胞神经内分泌癌：子宫小细胞神经内分泌癌与其他部位小细胞神经内分泌癌非常相似，尤其是肺，倾向于大片生长，由缺乏核仁、有盐和胡椒粉样点缀的染色质有核细胞组成。通常存在周围细胞的明显凋亡和核重构，尤其是会存在一些局灶性锋芒状细胞。在处理标本过程中，这些细胞易成为碎片，存在大量污染的角蛋白，灶性颗粒状或鳞状分化等。（4）淋巴瘤：淋巴瘤与pPNET非常相似，两种肿瘤都是由成片的恶性小细胞，但缺乏颗粒状或鳞状分化的细胞组成。

2.5 PNET的治疗 目前PNET的治疗方式为手术切除结合放疗及高剂量化疗[9]。本例患者在明确诊断后行子宫全切+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结切除术+大网膜切除+阑尾切除术+盆腹腔多处转移结节切除+电灼术，术中尽可能多地清除可见的肿瘤病灶。因PNET发病较少，目前尚无规范的有效的放疗及化疗方案，多数化疗方案是依据尤文肉瘤的化疗方案。推荐的治疗模式为尽可能地完全性切除肿瘤，辅以放疗和化疗的综合治疗模式。化疗方案的选择，查阅文献报道为CAV（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱），与 IE方案交替是标准化疗方案[10]。结合国外文献报道，pPNET的标准化疗药物包括异环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、阿霉素和放线菌素-D[18]；对于cPNET，长春新碱、顺铂、洛莫司汀或环磷酰胺的联合使用已被证实有效[11]。Reddy等[10]认为完全切除的患者比部分切除或活检的患者预后好。但有相当一部分PNET患者就诊时就已经存在广泛亚临床转移，即使手术或者化疗达到有效控制，多数在数月内也可复发和转移，故目前多采用新辅助化疗方法，术后继续化疗，但结果仍不理想。接受大剂量放疗的患者比小剂量者预后要好，手术联合放化疗较单纯手术或单纯放疗者可明显延长生存期。

2.6 PNET的预后 PNET是一种极其罕见的高度恶性肿瘤，无论是外周型还是中枢型的预后均极差，短期内易复发。肿瘤原发部位、手术方式可以影响PNET患者的总生存期，术后放疗有可能提高根治术及姑息术后患者的生存期，肿瘤原发部位及手术方式是影响患者生存的独立预后因素。