益生菌联合肠内营养支持对重度颅脑损伤患者免疫功能及肠黏膜屏障功能的影响①

陆辉志 杨璐瑜 谭 赟 董 辉 付守芝

(武汉市第三医院 ICU/急诊科，武汉 430060)

重度颅脑损伤是神经外科的危重疾病，是指由外部暴力直接或间接作用于脑部所导致的脑部较严重的损伤[1]。患者一旦出现颅脑损伤，机体便会处于应激状态，此时常会造成神经、内分泌及免疫系统的紊乱，引起机体出现炎症反应，除此之外，患者还伴有耗氧量增多、蛋白质分解加速、耐糖量降低及低蛋白血症等代谢紊乱现象[2]。因此，临床上在治疗此病的同时需给予患者营养支持。肠内营养支持是目前应用较多的方法，一方面可及时补充患者营养，另一方面亦可促进患者胃肠道及免疫系统的激活，改善预后。研究发现，益生菌辅助肠内营养支持能有效促进胃肠道功能，改善患者肠道微生物分布，进而促进患者恢复[3]。本研究探讨了益生菌联合肠内营养支持对重度颅脑损伤患者的免疫功能及肠黏膜屏障功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性选择2014年1月～2017年8月在我院ICU治疗的重度颅脑损伤患者96例，入选标准：①入选患者经脑部CT扫描及MR确诊为重度颅脑损伤，符合重度颅脑损伤指南中的诊断标准[4]；②患者发病时间未超过1 d，且存活时间大于1个月。排除标准：①合并消化系统疾病或伴有消化道手术史；②伴有严重大出血或身体其他部位损伤；③伴有免疫系统疾病，肿瘤及营养不良患者。所有患者依据术后营养支持方法不同分为对照组和观察组，对照组51例，观察组45例。其中，对照组男31例，女20例，年龄35～60岁，平均年龄(43.31±6.37)岁，致伤原因包括：摔伤16例，车祸20例，打击致伤15例；观察组男25例，女20例，年龄34～62岁，平均年龄(41.29±5.47)岁，致伤原因包括：摔伤10例，车祸21例，打击致伤14例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，本次研究经伦理委员会批准。

1.2研究方法 两组患者在入院后均给予控制颅内血压，抗感染等基础治疗，对照组患者在此基础上进行留置胃管鼻饲行肠道营养治疗，经鼻胃管灌注肠内营养液百普力(纽迪希亚制药无锡有限公司，140927)，首先以20～30 ml/h的速度灌注，之后根据患者耐受程度逐渐增加到80～100 ml/h，首日共给予500 ml，之后逐渐增加到(1 500～2 000)ml/d；观察组在对照组的基础上给予益生菌强化，选择三联活菌胶囊(上海信谊药厂有限公司，141005)630 g，研磨之后加少量水稀释，之后注入鼻饲管，每天3次，连续给药1个月。

1.3检测指标 对两组患者营养支持1月之后(治疗后)进行临床疗效评价，包括患者感染(颅内、肺部、伤口及泌尿系统)发生率，并发症(腹胀、腹泻、呕吐、消化道出血)发生率及GOS评分(格拉斯哥预后评分)；分别于给予营养支持前(治疗前)及营养支持1月之后(治疗后)，抽取两组患者静脉血，采用全自动生化分析仪对患者白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)及氮平衡(NB)情况进行评估，NB=每日摄入氮量-(24 h尿素氮+3)；采用免疫比浊法对两组患者治疗前后免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)及免疫球蛋白M(IgM)水平进行检测；采用流式细胞术对患者Th1、Th2及Th1/Th2水平进行统计；采用分光光度法对血清D-乳酸水平进行测定，采用定量免疫发光法对血清降钙素(PCT)水平进行检测。

2 结果

2.1两组患者治疗后临床疗效评价 由表1可知，观察组患者治疗后感染发生率、并发症发生率及GOS评分分别为：13.33%、22.22%及(4.35±0.72)分，均显著低于对照组，差异具有显著统计学意义(P<0.05)。

2.2两组患者治疗前后营养状况比较 由表2中数据可知，两组患者ALB、NB及TP水平在治疗前比较差异均无显著性意义(P>0.05)；治疗后，两组ALB及TP水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，但观察组患者ALB及TP水平显著高于对照组(P<0.05)，两组NB水平较治疗前显著升高，且观察组患者NB水平显著高于对照组(P<0.05)。

2.3两组治疗前后免疫功能相关指标比较 由表3可知，治疗前两组患者免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平比较均无显著性差异(P>0.05)；治疗后，两组免疫球蛋白水平均显著上升(P<0.05)，其中，观察组患者治疗后IgA、IgG及IgM水平分别为：(2.14±0.12)g/L、(11.73±0.07)g/L及(1.51±0.07)g/L，显著高于对照组(P<0.05)。

表1两组治疗后临床疗效评价

Tab.1Evaluationofclinicalefficacyaftertreatmentintwogroups

GroupsThe incidenceof infection[n(%)]Complicationrate[n(%)]GOSscoreControl group20(39.22)40(78.43)2.84±0.32Observation group6(13.33)1)10(22.22)1)4.35±0.721)

Note：Compared with control group after treatment，1)P<0.05.

GroupsTimeALB(g/L)NB(g/d)TP(g/L)ControlBefore treatment38.21±0.94-1.42±0.0366.41±1.39groupAfter treatment30.30±1.171)0.80±0.061)56.29±0.981)ObservationBefore treatment38.27±0.93-1.44±0.0766.44±1.05groupAfter treatment35.68±0.701)2)1.08±0.041)2)62.31±0.901)2)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05;compared with control group after treatment,2)P<0.05.

2.4两组患者免疫因子水平比较 由表4可知治疗前， 两组患者免疫因子Th1、Th2及Th1/Th2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组免疫因子Th1及Th1/Th2均显著增加，Th2则显著降低(P<0.05)，其中，观察组患者治疗后Th1及Th1/Th2水平分别为：(45.34±0.61)%及(1.77±0.05)，显著高于对照组(P<0.05)，Th2水平为(25.56±0.49)%，显著低于对照组(P<0.05)。

2.5两组患者治疗前后胃肠黏膜屏障功能比较 由表5可知，两组患者D-乳酸及PCT水平在治疗前均无显著性差异(P>0.05)；治疗后，D-乳酸及PCT水平均显著降低(P<0.05)，其中，观察组患者在治疗后D-乳酸及PCT水平分别为：(1.34±0.1)mmol/L及(4.25±0.11)μg/L，均显著低于对照组(P<0.05)。

GroupsTimeIgA(g/L)IgG(g/L)IgM(g/L)ControlBefore treatment1.43±0.058.35±0.070.85±0.03groupAfter treatment1.76±0.081)9.66±0.121)1.12±0.061)ObservationBefore treatment1.42±0.068.28±0.060.82±0.04groupAfter treatment2.14±0.121)2)11.73±0.071)2)1.51±0.071)2)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05;compared with control group after treatment,2)P<0.05.

GroupsTimeTh1(%)Th2(%)Th1/Th2ControlBefore treatment35.71±0.5633.34±0.701.07±0.02groupAfter treatment41.33±0.571)28.00±0.681)1.48±0.071)ObservationBefore treatment34.63±0.4633.52±0.911.03±0.03groupAfter treatment45.34±0.611)2)25.56±0.491)2)1.77±0.051)2)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05;compared with control group after treatment,2)P<0.05.

GroupsTimeD-Lactate(mmol/L)PCT(μg/L)Control groupBefore treatment3.01±0.0710.81±0.46After treatment2.23±0.091)6.23±0.111)Observation groupBefore treatment3.04±0.0710.50±0.79After treatment1.34±0.101)2)4.25±0.111)2)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05;compared with control group after treatment,2)P<0.05.

3 讨论

重度颅脑损伤是神经外科的常见创伤性疾病，也是临床中较严重的损伤性疾病之一，车祸、重物撞击及跌伤均是导致该病发生的主要因素[5]。机体在外伤出现的情况下会产生强烈的应激反应，使机体处于较高的代谢状态，再加上患者不能正常进食，营养物质缺乏，容易导致负氮平衡的出现[6]。因此，临床上对颅脑损伤患者的治疗还要注重营养补充，肠内营养支持是目前临床上主要采用的营养支持方法，主要是对患者置入鼻胃管，将营养物质注入患者体内，该法可对颅脑损伤患者的治疗产生有效的协同作用，且能有效改善患者胃肠功能，提高机体免疫能力[7，8]。但是，该法在维持机体正常生理功能及肠道生态平衡方面疗效欠佳[9]。

肠道微生物是维持肠道正常功能的生物屏障，能有效抑制致病菌繁殖，调节肠道细胞分泌免疫因子，增强机体免疫功能[10]。而颅脑损伤患者由于应激等因素影响，导致机体免疫功能低下，胃肠屏障功能受损，进而导致肠道菌群失调，若不能及时纠正患者胃肠平衡失调状态，将有可能导致全身炎症反应、脓毒症及多器官衰竭的症状[11]。益生菌是指对人体有益的活的微生物的总称，主要包括双歧杆菌、酪酸梭菌、乳酸杆菌及酵母菌等，其在机体代谢产生的活性物质能有效促进肠黏膜上皮细胞的更新，还可附着于细胞表面进而抵抗外来病原微生物的入侵，除此之外，还具有中和致癌物质、促进癌细胞凋亡的作用[12]。双歧三联活菌胶囊是目前临床应用较多的益生菌制剂，主要由双歧杆菌、嗜酸乳杆菌及粪肠球菌三种活菌组成，其进入机体之后，能有效补充肠道微生物，改善肠道菌群失调状态，重建胃黏膜屏障，进而促进胃肠功能的恢复，还可代谢糖类生成乳酸，增加肠道酸度，进而促进营养物质的消化吸收[13，14]。

本研究探讨了益生菌联合肠内营养支持对重度颅脑损伤患者的免疫功能及肠黏膜屏障功能的影响，结果表明，治疗后，两组ALB及TP水平均较治疗前显著降低，且观察组患者ALB及TP水平显著高于对照组(P<0.05)，两组NB水平较治疗前显著升高，且观察组患者NB水平显著高于对照组(P<0.05)。说明益生菌联合肠内营养支持能有效改善重度颅脑损伤患者营养水平，使机体处于正氮平衡状态。颅脑损伤患者常会出现免疫功能的低下，免疫球蛋白IgA、IgG及IgM均是由活化的B细胞分泌的活性蛋白，是机体体液免疫的重要参与者，IgA是广泛存在于胃肠液中的活性分泌物，是肠黏膜免疫功能的重要组成部分，其能与上皮细胞的分泌物结合形成分泌型免疫球蛋白A(SIgA)，再通过分泌液释放到上皮黏膜表面，可有效减少外来病原菌的侵袭，抑制病毒繁殖，进而保护胃黏膜；IgG是机体免疫防御功能的重要组成部分，能有效抵抗感染，加强补体活化及吞噬细胞的杀伤、吞噬作用；IgM是机体分子量最大的免疫蛋白，能有效溶解细菌，杀灭病毒，保护机体免受外来物的伤害[15，16]。对两组患者免疫功能进行分析发现，治疗后，两组免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平均明显增加，而观察组患者IgA、IgG及IgM水平均高于对照组(P<0.05)。除了体液免疫之外，细胞免疫在免疫功能的调节中亦发挥了不可或缺的作用，Th1及Th2细胞均是机体重要的免疫细胞，Th1辅助细胞能有效增强巨噬细胞的活性，加强其介导的胞内抗感染能力，杀伤病原体；Th2细胞能促进B细胞的分化，启动机体体液免疫，正常情况下，机体Th1及Th2水平处于平衡状态，以维持正常的免疫机能，而当机体出现颅脑损伤时，两者的平衡状态被破坏，平衡趋向于Th2，导致机体免疫功能异常，进而引发多种疾病[17，18]。本研究中，两组患者治疗后Th1及Th1/Th2均明显增加，Th2则明显降低，观察组患者治疗后Th1及Th1/Th2水平显著高于对照组(P<0.05)，Th2显著低于对照组(P<0.05)。说明益生菌联合肠内营养支持能有效促进颅脑损伤患者Th1及Th2平衡，进而改善患者细胞免疫功能。

重度颅脑损伤患者机体处于严重的应激状态，常伴随神经内分泌功能的改变，导致下丘脑-胃轴分泌功能降低，胃液分泌减少，胃黏膜功能出现萎缩，再加上应激导致的大量炎症因子释放，使机体处于较高的炎症水平，加速了肠黏膜屏障功能的破坏，使肠道通透性增加，菌群失调，进而引发感染等疾病的发生[19]。PCT是机体炎症反应的标志，当机体出现严重感染及免疫功能低下时其在血清中的水平会显著升高，胃肠黏膜出现炎症及肠细胞通透性增加时均会导致血中含量升高；D-乳酸是人体细胞的代谢产物，正常情况下其在机体中水平较低，而当机体出现感染或肠黏膜受损时，其会大量释放入血，引起血清中浓度升高，故检测血清中PCT及D-乳酸水平可有效评估肠黏膜炎症及其通透性情况[20，21]。本研究中，治疗后，两组患者D-乳酸及PCT水平均显著降低，观察组患者D-乳酸及PCT水平显著低于对照组(P<0.05)。说明益生菌联合肠内营养支持能有效改善重度颅脑损伤患者胃肠黏膜功能，修复胃肠黏膜损伤，促进胃肠功能的恢复。

综上所述，益生菌联合肠内营养支持能有效改善重度颅脑损伤患者营养状况，提高患者免疫功能，增强胃肠黏膜屏障功能，促进患者康复，疗效显著，值得临床推广应用。