雷公藤甲素新型给药系统研究进展

周 峰 蔡鑫君 倪坚军 曹佳薇

作者单位：浙江省中西医结合医院药剂科（杭州 310003）

雷公藤是卫茅科雷公藤属木质藤本植物，具有解毒散结、活血化瘀、扶正祛邪、抗炎、免疫抑制、抗肿瘤和抗生育等多种药理作用。雷公藤甲素（又称雷公藤内酯醇、雷公藤内酯）是从雷公藤中提取分离到的环氧化二萜内酯化合物，是我国临床上应用的各种雷公藤制剂的主要活性成分，但大剂量使用对胃肠道、造血系统、心、肝、肾及生殖系统都有毒副作用[1]。目前临床上的雷公藤甲素单体制剂较少，常用的仍为雷公藤片和雷公藤多苷片，而雷公藤片和多苷片中成分复杂，用药安全性缺乏保障。因此，研究开发雷公藤甲素单体制剂，使其更好地服务于临床显得尤为重要。但雷公藤甲素单体存在生物利用度低、水溶性差、治疗指数低等缺点，因此国内外医药工作者做了大量工作，旨在通过剂型的改进或给药方式的改变来克服以上问题。本文就近些年有关雷公藤甲素的新型给药系统研究进展进行综述，提出现有研究中存在的不足之处，以期为今后雷公藤甲素更好地应用于临床提供助益。

1 脂质体

将脂质体作为雷公藤甲素的载体，即在原游离药物基础上优化改造了其药动学，降低药物毒副作用，增强疗效，除更好地发挥缓释作用外，还具有淋巴定向性和肝靶向性。研究发现，雷公藤甲素的脂质体较雷公藤甲素其抑制HUVECs的增殖、迁移、侵袭和小管形成作用更强，更能有效地抑制肿瘤新生血管的生成[2]。常明向等[3]成功制备了雷公藤甲素脂质体透皮制剂，研究发现其具有较高的全身生物活性，且较传统的大剂量口服给药，其器官及生殖毒性大为降低。综上所述，雷公藤甲素脂质体在抗肿瘤血管生成等方面具有强大的应用前景。

纳米脂质体是一种运用纳米技术在常规脂质体的基础上组合而成的新型载药系统，在体内分布、稳定性和吸收等方面具有纳米粒子的特殊效应，且可携载亲水性、疏水性及两亲性药物，输送至靶组织、器官发挥药效作用。阙慧卿等[4]采用高压均质法，用均匀设计法优化处方，制备雷公藤甲素纳米脂质体，该制剂外观好，平均包封率83.52%，其粒径、电位等均匀稳定，且制得的雷公藤甲素纳米脂质体可在4℃、避光环境下保存30天，可见稳定性良好。

同时在经皮给药系统中，醇质体作为一种稳定的透皮载体，其流动性及变形性都很强，包封率较高，能更有效地将药物通过角质层运送到达皮肤更深层。陈晋广等[5]研究雷公藤甲素醇质体的体外透皮效果及体内的抗炎疗效，并通过考察其对ECV304细胞增殖的抑制效应及其对细胞株端粒酶活性的影响，从而观察雷公藤甲素对血管生成的抑制作用。结果发现，雷公藤甲素醇质体中药物包封率竟高达98%，且增加雷公藤甲素的经皮渗透性，增强诱发红斑的抗炎活性，由于其对抗血管生成的抑制作用，使得雷公藤甲素醇质体有望开发成为治疗银屑病的新产品。

2 纳米粒

在药物传输系统中，聚合物纳米粒作为药物载体，具有避免药物降解、降低毒副作用、缓释和靶向等优点，常用具有生物相容性和可生物降解的聚乳酸作为载体材料。李静等[6]以聚乙二醇-聚乳酸为载体材料，低分子壳聚糖为修饰剂，采用乳化溶剂挥发法制备壳聚糖修饰的雷公藤甲素聚乙二醇-聚乳酸纳米粒，所制备的纳米粒外观呈圆形或类圆形，平均粒径为202.62nm，平均包封率和载药量分别为58.2%和1.25%；药物体外释放研究表明，该纳米粒在10.0h累积释放率达到74.0%，其体外释放显示一定的缓释特性。另外，陈瑞等[7]采用化学交联法－非溶剂辅助络合制备了雷公藤甲素壳聚糖纳米粒，制得的纳米粒平均粒径为（151.2±5.4）nm，平均包封率及载药量分别为（77.0±1.2）%和（2.0±0.4）%，考察其模拟释药，结果表明该纳米粒在24h内持续稳定地释放雷公藤甲素。另有研究发现，雷公藤甲素在0.5mg/kg低剂量水平时，雷公藤甲素纳米粒能有效地降低雷公藤甲素的肝肾毒性，由此可见，雷公藤甲素纳米粒可明显改善雷公藤甲素口服后的药代动力学参数，提高安全性[8]。因此，聚合物纳米粒在降低雷公藤甲素毒副作用，增加疗效等方面具有重要作用，应用前景广阔。

固体脂质纳米粒是以生物相容性好，体内可降解且毒性较低的天然脂材为载体，常作为透皮给药，是近十年来发展的一种新型的脂质载药系统。固体脂质纳米粒，作为新型药物载体，因其结合了纳米粒和脂质体优点，可增加生物利用度，改善药物的亲水性和物理稳定性，成为众多专家学者热衷研究的新型载药系统[9]。故雷公藤甲素固体脂质纳米粒用于透皮给药，对提高药物疗效，延缓药物释放，作用显著。邓艳平等[10]采用熔融－乳化法制备雷公藤甲素固体脂质纳米粒，其粒径（193.43±6.07）nm，包封率（87.63±0.09）%，稳定性好，体外释放显示具有缓释特性。因此，固体脂质纳米粒可提高雷公藤甲素的疗效，降低不良反应，有望开发成为临床口服用药新剂型。

3 微乳

微乳是油，表面活性剂，助表面活性剂等按适当比例混合，以透明、稳定、粒径小等为特点，有助于促进药物经皮进入体循环，热力学稳定的分散体系。曹佳薇等[11]通过伪三元相图的绘制及溶解度试验，建立以油相中链甘油三酯MCT20%，表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油EL-35 40%，助表面活性剂聚乙二醇400PEG-400 40%为最佳处方工艺，其制备的雷公藤甲素自微乳平均粒径为43.48nm，自微乳化时间小于30s且外观为球形或类球形，分布均匀，缓释效果良好。吕华静等[12]对荷人前列腺癌PC-3细胞裸鼠移植瘤研究发现，雷公藤甲素自微乳相比于雷公藤甲素可显著降低肿瘤组织中血管内皮生长因子的表达，提高抑瘤率，更有效地抑制肿瘤。因此，自微乳给药系统作为一种新型的给药剂型，可以提高雷公藤甲素的溶解度，降低毒性并改善其生物利用度，其临床应用前景将非常广阔[13-14]。

4 微球

微球指药物分散或溶解于高分子材料中形成的微小球状实体，呈类球形或球形，可用于口服、注射或动脉给药。研究表明，采用乳化溶剂挥发法制备的雷公藤甲素微球，大小均一且形态圆整，平均粒径4.75μm，平均包封率（74.37±2.30）%，其体外释放更符合Ritger-Peppas方程lnQ=0.3714lnt+2.1681，总累积释放率达到62.14%，该制备的雷公藤甲素微球能够实现体外长时间的缓慢释放，且毒性试验表明，该微球对血液学参数和生化指标无影响，故该制剂较为安全[15]。雷公藤甲素微球的制备，可以减少给药频率，提高患者的顺应性，局部缓释给药以降低全身不良反应，有望成为关节腔注射用的新型制剂[16]。

江华等[17]制备的雷公藤甲素缓释微球外观呈规则的球形，粒径（38.2±1.7）μm分布均匀，包封率（74.7±3.2）%，在体外恒速释放。大鼠体内药代动力学显示，Cmax为（114.7±31.90）ng/mL，Tmax为（8.32±4.43）h，MRT 为（596±165）h，体内外的相关系数为0.9553（P＜0.01）。该研究表明雷公藤甲素可以制备成具缓释作用的注射用微球。刘彬丽等[18]制备了雷公藤甲素PLGA微球，其细胞实验显示了抗肿瘤活性，与雷公藤甲素相比，有降低毒性作用。

5 凝胶

凝胶剂能与作用部位保持较长时间地紧密粘附，生物粘附性好，吸水溶胀后其水化凝胶层对药物还有一定的控释作用。应用凝胶化技术将雷公藤甲素制成微乳凝胶，可使雷公藤甲素具有较高的透皮速率，同时因药物包裹于微乳内相，降低了毒性[19]。余雅婷等[20]制备的雷公藤甲素微乳澄清透明，平均粒径（27.8±0.3）nm，稳定性较好，24h单位面积累积渗透量为（4.33±0.17）μg·cm-2，其渗透行为符合 Higuchi方程，透皮速率为 1.9871μg·cm-2·h-1，该研究表明雷公藤甲素微乳凝胶具有缓释效果，相比于雷公藤甲素，经皮渗透量及透过速率均有显著提高。

张艳等[21]研究发现，雷公藤甲素制成复方微乳凝胶后，在皮肤局部给药下能快速达到峰值，并且能长时间的恒速稳定释放药物，表明其透皮吸收良好，适合开发成局部外用的微乳凝胶制剂。考察雷公藤甲素微乳凝胶药代动力学过程发现，与片剂相比，微乳凝胶尽管达峰时间较长，但可维持较长时间的稳态血药浓度，达峰浓度较低，半衰期长，血药浓度12h趋于平稳，能达到持久、长效的目的[22]。总之，微乳凝胶作为一种新型经皮给药载体能降低刺激性，方便局部给药，提高雷公藤甲素维持时间；相对于口服制剂可降低给药剂量，进而减少毒副作用，有望成为理想的经皮给药载体。

6 β-环糊精包合物

β-环糊精作为新型的药物包合材料，因其独特的结构和性质，即环状中空筒型、环内疏水、环外亲水，使其成为包合药物分子的优良载体，目前已成为超分子化学领域的研究热点之一[23]。朱惠等[24]用超声波法制备了雷公藤甲素β-环糊精包合物，其具有圆整球形的双层结构，大小均一，包合率较高为70%，可做进一步的开发与研究。雷公藤甲素经β-环糊精包合后，提高了疗效，降低了毒性，减轻口服给药时对胃肠道的刺激性，且雷公藤甲素原有的性质和作用保持不变[25]。

7 其他制剂

贴剂、乳膏剂、注射剂等也已作为雷公藤甲素的载体，进行了深入研究。雷公藤甲素的贴剂、乳膏剂均是经皮给药制剂，能使药物稳定且直接地进入血液循环发挥药效，避免了雷公藤甲素原有的胃肠道反应和肝脏首过效应，增加了用药安全性，提高了患者的顺应性[26]。彭华毅等[27]通过对小鼠毛细血管通透性及耳廓肿胀等方面的研究，发现雷公藤甲素贴剂对急、慢性炎症抑制作用较好，对小鼠运用扭体法和电刺激法等观察到雷公藤甲素贴剂对化学性刺激有一定镇痛效果。雷公藤甲素和西药配伍制备的复方乳膏剂，既保留了经皮给药制剂的优势，又能达到增效减毒的目的。研究发现，在雷公藤甲素乳膏剂研究的基础上，将非甾体抗炎药美洛昔康加入到雷公藤甲素乳膏剂中，另以2%氮酮和1%油茶树嫩枝挥发油做促进剂，制备的雷公藤甲素复方制剂，24h的体外透皮吸收百分率为63.5%明显高于雷公藤甲素乳膏剂的55.2%，且该复方制剂无急性毒性、致敏性和皮肤刺激性，抗炎抑血管等药理活性还优于传统雷公藤甲素乳膏剂[28]。这些研究成果将为今后雷公藤甲素的配伍制剂的研究提供新的方向。

注射剂作用迅速可靠，可用于不宜口服给药的患者，发挥全身或局部靶向作用。有研究者采用普朗尼克P105和薄膜法制备雷公藤甲素胶束注射剂，小鼠试验显示，血药浓度能长时间保持在较高水平，与雷公藤甲素溶液直接注射相比，在靶器官卵巢中的浓度显著提高，且该具备被动靶向作用的雷公藤甲素胶束生物利用度提高了4.7倍，同时全身毒副作用减小[29]。周顺长等[30]通过考察雷公藤甲素聚合物胶束经尾静脉注射给药小鼠的急毒性反应，根据死亡率计算LD50值，结果显示在一定的给药剂量范围内，其具备一定的缓释特性，为该药后续的药理学试验提供剂量、给药周期等方面的数据支持。但注射剂也存在很多不足之处，如研制和生产过程要求较高，给药不方便且注射时易产生疼痛等。

8 展望

雷公藤甲素近些年已经开发了诸如脂质体，微乳，微球，凝胶等多种新型给药系统，降低了雷公藤甲素的毒性，增强了疗效，并且还起到靶向、缓释等作用，改善了患者的顺应性。但是由于雷公藤甲素治疗窗窄，且其自身毒性问题尚未得到完全解决，限制了雷公藤甲素的开发和利用。

目前已经在研究或开发的新型给药系统中，也存在着许多问题。比如酯质体普遍存在磷脂被氧化降解，药物发生渗漏等制剂不稳定的问题；微乳中表面活性剂用量过大可能造成对皮肤有强刺激性的问题；纳米乳等制剂中材料的安全性和制剂的稳定性也限制了其发展。

另外，对雷公藤甲素新型给药系统的体内药动学及作用机制的研究还不够深入，目前的研究多是停留在体外释放研究的基础上，造成了研究的重复性，且对同种疾病使用不同剂型治疗的药效无法深入且有效地比较。除此之外，因辅料选择不同，所制备的剂型不同，对人体毒理学的研究也须加以考虑。

虽然雷公藤甲素新型给药系统的研究已取得长足进展，但是由于雷公藤甲素本身的复杂性，目前其体内药动学和作用机理尚不清楚。随着雷公藤甲素的个体化给药地研究和治疗窗数值的准确测定，药物的安全性等问题的解决，雷公藤甲素新型给药系统的使用在临床必将有广阔前景。