多模式影像评估指导静脉溶栓的研究进展

■ 文 张圣 楼敏

卒中位居我国居民致死致残病因首位，其中缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占患病人群的80%。在时间窗内达到缺血组织的有效复灌是成功治疗AIS的关键，其中静脉溶栓的有效性和安全性最为肯定。

目前，国内外报道的rt-PA静脉溶栓率在1.6%～20.0%，提示全球范围内大多数地区的静脉溶栓率仍低，因此合理筛选静脉溶栓可获益人群是提高静脉溶栓率的突破点。研究显示，在发病4.5小时内静脉溶栓的患者中，通过多模式影像获取的核心梗死体积以及侧支水平对远期预后的预测能力要优于发病到溶栓时间、基线NIHSS评分以及年龄，揭示了溶栓前评估“组织窗”的有效性。一项针对弥散和灌注成像评估脑卒中临床试验（the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution，DEFUSE）和磁共振平面回波序列溶栓评估研究（The echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET）的事后分析显示，rt-PA静脉溶栓对发病3h～6h且达到影像不匹配者的梗死体积进展以及缺血脑组织的复灌程度有明显改善。最新的前瞻性研究对发病4.5h～24.0h的AIS患者进行多模式影像学评估发现，与未达到不匹配或达到不匹配但未溶栓的患者相比，达到不匹配且接受替奈普酶静脉溶栓者的缺血半暗带挽救量更高，安全性则无差异。因此，应用多模式影像或可突破“时间窗”对静脉溶栓应用的限制，成为合理化筛选静脉溶栓获益人群及提高溶栓率的有效方法。

一、缺血半暗带与梗死核心区

利用灌注影像识别缺血半暗带来指导静脉溶栓治疗是基于缺血半暗带理论的临床验证，因此早期灌注影像在卒中领域的研究内容主要集中在如何准确识别缺血半暗带和核心梗死区。21世纪初流行的磁共振灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）/弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）不 匹 配 在 DEFUSE和 EPITHET试验中进行了验证，研究发现剩余函数达峰时间（time to maximum of tissue residue function，Tmax）＞6s的区域与缺血组织最终的梗死体积最相符，因此用Tmax＞6s来定义脑血流低灌注的区域，并且证明PWI/DWI不匹配达到1.2的人可以在静脉溶栓中获益。针对中国AIS人群的研究结果也同样证实PWI上Tmax＞6s是定义缺血半暗带的最佳阈值。

由于MR扫描时间长，近年来国内外卒中中心开始转向用扫描相对快速的CTP来替代DWI/PWI界定缺血半暗带和梗死核心区。对于核心梗死区阈值，Campbell等研究发现，相对脑血流（relative cerebral blood flow，rCBF）低于30%的区域与最终梗死体积最为匹配。Yu等分析中国人群的CTP数据后发现了基本一致的结论。而对于缺血半暗带的灌注参数阈值，目前研究认为延迟时间（delay time，DT）对于缺血半暗带的估计优于Tmax，理由是Tmax是由组织浓度曲线、CBF等参数通过去卷积的算法计算得到的参数，其本身并没有明显的生理意义，并且会受到动脉延迟和不同算法的影响，而DT较Tmax可以更加准确地反映碘造影剂流过组织的生理过程。Yu等在中国AIS人群中发现，DT＞3s作为缺血半暗带的阈值最为准确。

目前虽然大多数卒中中心具备卒中超早期灌注扫描的配置，但对于重建后如何量化和评估灌注图仍然存在困难。为解决这一问题，斯坦福大学开发了能够快速且自动化分析灌注图像的RAPID软件，该软件因能够根据阈值呈现低灌注区、核心梗死区以及不匹配比值，从而能够指导溶栓决策，并在近年诸如EXTEND-IV等血管内治疗的临床试验中推广应用。

二、皮质脊髓束损伤

将AIS患者的灌注影像与标准脑的皮质脊髓束走形配准后得到的皮质脊髓束损伤情况，可以用来观察AIS患者是否存在运动功能受损并用来指导远期的康复治疗。Feng等结合AIS患者急性期的T1像和DWI来预测远期运动功能缺失，结果发现所有皮质脊髓束损伤体积≥7mL的患者其卒中后3个月的远期运动功能预后不良。Zhou等通过整合DWI和PWI信息，在76例接受静脉溶栓的急性脑梗死患者中发现，与皮质脊髓束区域无低灌注或者已经存在梗死的患者相比，该区域存在低灌但无梗死的患者更能够从静脉溶栓中获益，且这一类患者往往梗死体积很小。该结果为小梗死的静脉溶栓治疗提供证据支持，并提示静脉溶栓前应该关注皮质脊髓束的损伤。

三、侧支循环

动脉闭塞后，惟一能够维持缺血半暗带存活的血供来自于颅内的侧支循环，大量研究证实侧支循环对静脉溶栓治疗效果有重要影响。近年逐渐采用无创影像学模式替代数字血管造影（digital subtraction angiography，DSA）观察软脑膜侧支水平。最为经典的侧支评估方法是基于单时相CT血管成像（computer topography angiography，CTA）建立的区域软脑膜侧支评分（regional leptomeningeal score，rLMCs）。但是由于单时相CTA缺少动态信息，因此无法评估侧支血流的速度和实际供应范围。灌注影像因为具有时间空间分辨率而具有与DSA一样动态评估侧支结构的能力，是目前评估侧支水平的理想模式。

基于PWI来评价侧支循环的方法较少。2013年Campbell等将再灌注治疗前后两次PWI影像模拟DSA并进行分析比较发现，侧支水平是动态变化的，而且会出现衰竭。侧支衰竭可对应较大的梗死体积进展和严重的组织低灌注。此外，2014年Kim等根据PWI发表了首个以金标准DSA为参考建立的侧支综合水平评价系统。尽管如此，该方法由于涉及的PWI重建方法学较为复杂，导致其临床可行性较低。Zhang等利用PWI重建时自动生成的时间衰减曲线观察到，对比健测和患侧半球的造影剂到达外侧裂的时间延迟所反映的侧支充盈速度能够预测静脉溶栓24小时后的再通。而实现再通后，侧支充盈速度慢的患者比侧支快者更容易出现出血转化。由于时间衰减曲线能够在任何具备扫描PWI条件的MR数据后处理平台获得，因此该方法较其他基于PWI的方法更易在静脉溶栓前执行。基于CTP获取的侧支循环信息主要有两种模式：基于全脑CTP重建的4D-CTA和多相CTP。Menon等采用全脑CTP重建的4D-CTA评估侧支水平发现，与传统的DSA图像相比，4D-CTA可实现观察到全脑所有血管区域的软脑膜灌注情况。此外，rLMC的方法也被巧妙移植到CTP中来。Zhang等在4D-CTA上发现软脑膜侧支的动脉高峰期（peak phase）和全时相融合像（tMIP）的rLMC评分都与临床结局相关。tMIP能捕捉造影剂代谢的整个过程，从而能最为全面地显示软脑膜侧支的分布范围，而在动脉曲线的高峰期比较缺血半球和非患侧半球的血管分布能反映侧支血流的速度，从而能够对侧支水平进行综合评估。另外一种多时相CTP技术是在核心梗死区小但大血管闭塞的血管内治疗临床试验（endovascular treatment for small core and proximal occlusion ischemic stroke，ESCAPE）中提出，用于前瞻性评估侧支水平从而筛选出更适宜接受再灌注治疗的可获益人群。这种扫描模式虽然具有快速、易于应用、辐射少、造影剂量少、不需要后处理等优点，但是也有一些学者将这种模式比喻为“身着比基尼”，质疑在安全剂量下，如果能够快速获得信息更为全面的全脑全时相CTA，是否真的有必要如此节约扫描时间和造影剂剂量。另外ESCAPE的扫描方法可能不易推广，因为对于如何定义扫描的早中晚期仍具有不确定性，而因此对于如何准时采集到预想的影像学信息存在困难。

四、颅内静脉回流障碍

既往在卒中领域，鲜少有临床研究涉及颅内静脉系统的评价。动物实验证实，脑缺血后损伤并不局限于由血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、胶质细胞和神经元组成的神经血管单元，还涉及毛细血管下游的小静脉。临床研究发现，脑缺血后可发生颅内静脉回流障碍。且所有存在静脉引流障碍的大面积脑梗死患者均发生早期恶性水肿。因此在卒中后进行颅内静脉回流水平评估对再灌注治疗结局有重要预测意义。

磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）由于对血红蛋白和钙等物质敏感，常被用来观察颅内静脉特征。早期在SWI研究中发现，AIS患者存在缺血侧的皮层、深部和髓纹静脉信号降低，提示静脉摄氧分数改变，且该征象能够预测静脉溶栓后远期预后不良。发生信号降低的患者即便治疗后达到动脉再通，其预后仍较信号未降低者的预后差。Parthasarathy等基于单时相CTA提出了皮层静脉卒中评分，并在具有基线CTP数据的亚组分析中发现该评分分数与低灌注水平显著相关。Bhaskar等基于CTP的一系列研究显示，在AIS患者中，静脉期晚期出现的皮层静脉充盈（delay in cortical vein filling during the latevenous phase，delayed-LCVF）与基线侧支水平差独立相关。与未出现充盈延迟的患者相比，具有delayed-LCVF的患者更不易获得再灌注。同样利用4D-CTA图像，Zhang等在228例AIS患者中发现，有超过30%的人群存在颅内皮层静脉充盈缺损，且存在这一征象的患者在静脉溶栓后24小时内可发生明显脑水肿和梗死进展。上述研究证实在颅内动脉供血急剧减少时静脉会伴随回流功能和结构的异常改变，且这一改变亦是造成AIS后再灌注损伤的重要因素。但目前针对静脉溶栓前后静脉回流水平变化，及该变化对再灌注和预后的影响尚有待进一步研究。

五、血栓

血栓是影响再灌注治疗后血管能否再通的关键因素。Chen等采用CTP重建影像测量急性大脑中动脉M1段闭塞患者的血栓长度，发现测得的血栓长度可以独立预测rt-PA静脉溶栓24小时后动脉再通，且血栓长度11.3毫米为rt-PA静脉溶栓后血管无法再通的最佳切点。Yan等发现通过对MRI上延迟相增强T1（delayed gadoliniumenhanced T1，dGE-T1）和时间飞跃-磁共振血管成像（time of flight-magnetic resonance angiography，TOF-MRA）进 行对比分析，可以获知血栓长度。dGE-T1上的血栓长度是rt-PA静脉溶栓后不再通的独立预测因子，且血栓长度超过14毫米的患者都无法通过静脉溶栓获得再通。此外，Shi等的最新研究显示，在181例急性颅内大动脉闭塞的患者中发现，4D-CTA上呈现的多段血栓征是预测再灌注治疗后再通和远期预后良好的影像学特征。尽管静脉溶栓对LAO的再通率仅约30%，但上述研究通过多模式影像学获取的血栓相关信息对静脉溶栓再通率和预后均有提示作用。

六、血脑屏障通透性

静脉溶栓后出血转化（hemorrhagic transformat-ion，HT）是导致静脉溶栓率低的重要因素。病理研究证实，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏是急性脑梗死继发HT的关键步骤。早期，Kim等对AIS患者动脉溶栓后行头颅CT平扫，通过分析造影剂滞留来评估患者的出血转化风险，该方法预测HT的敏感性较好，而特异性较低。尽管如此，该结果仍然提示造影剂滞留可能代表血脑屏障的破坏，且该破坏可能与HT有关。

基于T1的动态对比增强磁共振（Dynamic contrast-enhanced MRI，DCE）序列，亦称为通透性成像，是BBB损害的特异性检测方式。DCE通过检测一定时间内感兴趣区域血管外造影剂的信号强度来评估BBB的损害范围与程度。目前该模式在卒中领域常用于急性和亚急性的出血转化预测，但极少用于溶栓前评估。Kassner等在33例发病4小时内的AIS患者中发现，9例（其中5例接受rt-PA静脉溶栓治疗）在急性期出现绝对BBB通透性（BBB permeability，BBBP）进行性升高，这些患者在48小时内均出现HT。近年也有很多学者致力于通过灌注影像获得BBBP信息。Hom等采用Patlak's模型重建CTP计算BBBP的绝对值，结果发现核心梗死区与缺血半暗带区域的绝对BBBP值均高于非缺血区，且缺血区域的绝对BBBP值能够预测出血转化。Liu等采用分布参数模型将CTP重建后发现，在AIS超早期，心源性卒中患者的BBB破坏较其他卒中亚型更为严重。此外，AIS的BBB损伤可通过超早期再灌注治疗逆转，因此，卒中后24小时BBBP较基线BBBP对静脉溶栓后的远期预后更有预测价值。

然而上述方法都存在的问题是，AIS核心梗死区的血流供应不足或根本无有效循环血流导致该区域没有或仅有少量造影剂到达，从而检测不出严重低灌注区（包括无灌注区域）存在的BBB破坏，而严重低灌注区恰恰是再通后HT的好发部位。因此，尽管上述研究得到的BBBP损伤评估都有阳性发现，但是仅能够反映轻中度低灌注区和正常灌注区的BBBP。

最新研究发现，双能CT滤掉碘窗得到的虚拟平扫成像（virtual non-contrast imaging，VNC）能够用来鉴别和预测取栓后出血转化风险，部分研究显示其预测术后出血转化的敏感度高达100%。但是目前该技术仍然处于研究阶段，其未来是否可弥补灌注影像的不足，在AIS超早期评估无灌注区的血脑屏障破坏程度尚未可知。

七、结语

静脉溶栓从NINDS研究公布以来已历经20余年的变革，从药物的更新换代到适应证的调整无一不受到影像学技术发展的影响。多模式影像的出现为临床提供脑组织血流灌注的状态，以及神经纤维、血栓负荷乃至血脑屏障破坏程度等特征，为全面评估患者的获益和风险提供大量信息。目前，侧支循环和缺血半暗带的溶栓前评估已逐渐应用于临床。而近年ESCAPE和EXTEND-IA在内的大型临床试验也开始通过多模式灌注影像中获取的侧支和灌注信息来指导静脉溶栓桥接取栓治疗，筛选出能够从再灌注治疗获益的患者。