以患者为中心：新血糖管理时代的胰岛素选择

梁琳琅

沈阳军区总医院内分泌科，辽宁 沈阳 110000

2012年美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)和欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of Diabetes,EASD)联合声明提出，对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的血糖管理应采用个体化血糖控制目标和个体化治疗方案，糖尿病治疗进入以患者为中心的新血糖管理时代。以患者为中心的治疗定义为：根据个体患者的偏好、需要和价值，提供有效的治疗，并保证以患者价值指导所有临床决策。此外，该声明还指出，种族也是一个重要因素[1]。中国T2DM患者血糖特征不同于西方患者，加之社会文化和医疗保健制度的差异，胰岛素治疗方案应依据患者特点制定。本文将分析中国T2DM血糖特点、控制现状，并剖析其背后的机制，溯本追源地探究真正适合中国患者的胰岛素起始治疗方案。

1 以患者为中心管理的血糖管理时代，首先要分析患者特点

在以患者为中心的临床治疗策略中，需根据患者的血糖谱特征、胰岛功能、饮食特点、现有治疗方案、控制情况、年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度等因素进行综合考虑，选择个体化治疗方案。中国T2DM患者患病机制、血糖水平及饮食习惯有以下特点：β细胞早相分泌减退更为明显，餐后血糖升高比例更多，主食以精制米面制品为主，对血糖符合较大。

1.1 中国T2DM患者的血糖特点：普遍存在餐后血糖升高中国糖尿病人群餐后血糖(postprandial plasma glucose,PPG)升高的比例高于欧洲人群。DECODE研究的13个欧洲糖尿病队列中有65%的患者餐后2h PPG>11.1mmol/L[2]，而在与之对应的DECODA研究的11个亚洲糖尿病队列中，餐后2h PPG>11.1mmol/L的患者比例高达82%[3]。杨文英教授在2010年发表于《新英格兰医学杂志》的流行病学调查显示，80%以上的中国新诊断T2DM患者存在餐后高血糖，其中男性单纯空腹高血糖型糖尿病(isolated fasting hyperglycemia,IFH)、单纯负荷后高血糖型糖尿病(isolated postprandial hyperglycemia,IPH)、负荷后高血糖/空腹高血糖型糖尿病(postprandial hyperglycemia/fasting hyperglycemia,PH/FH)的比例分别占20%、44%、36%，女性分别占15%、50%、35%[4]。针对中国T2DM患者普遍存在PPG升高的血糖特点，治疗策略应强调对PPG的控制。

1.2 中国T2DM的患病机制：β细胞功能受损，且以早相分泌缺陷为主目前认为，T2DM的发病机制主要包括胰岛分泌功能缺陷和胰岛素抵抗两大因素。发病之初可以通过胰岛β细胞代偿性分泌以维持血糖水平，但随着β细胞负担的不断加重，引起功能受损失代偿衰竭，从而表现为血糖升高[5]。

一项对糖耐量正常、糖尿病前期和T2DM中国老年群体随访3年的研究[6]显示，老年人在由基线的糖耐量正常(normal glucose tolerance,NGT)或糖尿病前期进展为糖尿病后，β细胞功能分别较基线降低11.6%和26.1%。另一项对1016例盎格鲁-凯尔特和1514例中国新发糖尿病患者(病程不足2年)评估12年的研究[7]发现，盎格鲁-凯尔特人的T2DM促发因素为肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢综合征因素，而中国早期T2DM患者并未表现上述代谢综合征因素患病率增加。提示在中国T2DM发病中，早发β细胞缺陷是更重要的促发因素。可见，在中国人群T2DM的发生发展过程中，胰岛素β细胞功能的变化起着重要作用。

β细胞的胰岛素分泌可分为早相(第一时相)和晚相(第二时相)分泌两个部分，早相分泌的是β细胞内贮存的胰岛素颗粒，在血糖急性升高后10min内分泌；晚相分泌的是β细胞新产生的胰岛素，在血糖升高后2～3h达到平台期[8]。Lin的研究[8]探讨了胰岛素早相分泌、晚相分泌和胰岛素抵抗在T2DM发病中的变化，结果发现，在T2DM发生过程中，胰岛素抵抗未见加重，但随着空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)升高，早相胰岛素分泌显著降低，提示早相胰岛素分泌缺陷是T2DM发生的关键触发因素。另一项在中国人群中进行的研究[9]证实，早在糖尿病前期，早相胰岛素分泌指数已下降至最大值的一半，当进展到显性糖尿病阶段时，进一步降至最大值的四分之一。

由此可见，中国T2DM患者的发病机制与胰岛β细胞早相分泌不足有关。针对这一特点，治疗策略应重视餐后血糖的控制。

1.3 中国T2DM的饮食特点：以升糖指数较高的精制米面制品为主升糖指数(glycaemic index,GI)是量化摄入不同含碳水化合物食物后PPG反应的一个指标[10]。

具有高升糖指数的白米饭是大部分中国人的主食，已有研究显示米饭摄入量与T2DM的发病风险相关[11]。陶利等[12]对T2DM患者饮食摄入的调查分析显示，中国T2DM患者主食有82.15%来源于高GI的精制米面及其制品。对多种族参与的SWAN研究的分析[13]也发现，大米对中国和白种人的膳食升糖负荷的贡献分别占40.2%和8.75%。Kataoka等[14]对不同种族进食葡萄糖、泰国香米、糙米、印度香米、蒸谷米和澳洲长米后的血糖反应的研究显示，中国人群进食相同数量5种大米后的血糖反应(血糖曲线下面积的增加)较欧洲人群高出60%(P<0.001)，进食葡萄糖后的血糖反应较欧洲人群高出39%(P<0.004)。

由此可见，中国2型糖尿病患者在疾病早期已存在β细胞功能受损和普遍存在PPG水平升高，且中国人群的饮食和患病机制的特点使得PPG水平升高较欧洲人群更为明显。鉴于此，中国2型糖尿病患者应采取能够覆盖PPG的胰岛素补充治疗方案。

2 中国2型糖尿病的胰岛素治疗现状

鉴于中国T2DM患者较早出现β细胞功能缺陷和普遍存在PPG升高的特点以及社会医疗背景，胰岛素治疗面临更大挑战。

首先，我国T2DM患者起始胰岛素治疗较晚。INTENSE、PRESENT、A1chieve、IMPROVE、ORBIT等[15-19]真实世界临床研究中中国人群数据显示，中国T2DM患者起始胰岛素治疗时已处于疾病中晚期阶段，病程通常已达6～8年，平均糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)已超过9%，且起始胰岛素治疗时已有1/3以上患者发生并发症，随疾病进展，各种并发症发生率逐渐增高[20]。

其次，起始基础胰岛素治疗者的血糖达标率仍很不理想，且血糖控制维持时间较短。一项全国性调查研究显示，三甲医院门诊和住院部T2DM患者使用起始基础胰岛素HbA1c达标率为38%～42%[21]，基层医院起始基础胰岛素治疗者的HbA1c达标率更低，只有23%[22]。由于达标率低等原因，患者需转换为其他胰岛素治疗方案，起始基础胰岛素治疗者在6个月后仅有45.47%维持原方案[21]。

鉴于我国T2DM患者普遍存在的PPG升高和起始基础胰岛素治疗达标率低、无法长期维持血糖控制的现状，需要遵循以患者为中心的原则，寻求更适合中国T2DM人群的起始胰岛素治疗方案。

3 选择预混胰岛素，实现以患者为中心的血糖管理

基于中国T2DM患者以上血糖、发病机制和血糖控制现状，我们需要采取兼顾空腹和餐后血糖的胰岛素治疗方案。

3.1 预混胰岛素在改善β细胞早相分泌方面更具优势中国T2DM人群早期即存在胰岛β细胞的早相分泌缺陷，且随着疾病进展，早相分泌缺陷不断加重[7]。预混胰岛素制剂中同时含有补充早相分泌的短效成分和覆盖基础胰岛素需要的中长效成分，兼顾空腹血糖和餐后血糖水平。

预混胰岛素类似物制剂中的速效胰岛素类似物对人胰岛素分子进行了修饰，使六聚体在高浓度下快速解离，具有吸收快、起效快、作用峰值高和作用时间短的特点，可以更好地模拟早相胰岛素分泌。一项对新诊断T2DM患者的研究[23]发现，餐前15～30min皮下注射预混胰岛素类似物可较好地模拟生理性早相胰岛素分泌，并使PPG水平显著降低。

3.2 预混胰岛素在兼顾空腹和餐后血糖方面更具优势预混胰岛素制剂可兼顾餐后和空腹血糖的控制。药代动力学和药效学研究[24,25]显示，预混胰岛素(类似物)可通过补充餐时和基础胰岛素分泌，有效控制PPG和FPG水平。与基础胰岛素相比，起始预混胰岛素治疗治疗可获得更全面的血糖控制效果。Meta分析[26]显示，在控制FPG水平方面，预混胰岛素类似物与基础胰岛素的效果相似[95%CI(-15.76～-29.94)，P=0.543]，但预混胰岛素类似物控制PPG水平更佳[95%CI(-20.09～-9.31)，P<0.0001]，HbA1c降幅较基础胰岛素治疗更优[95%CI(-0.60～-0.04)，P=0.002]，且不增加重度低血糖风险(0.98%vs1.12%，P=0.841)。中国人群的大样本观察性研究[15-18,27]也一致证实，起始预混胰岛素类似物治疗12～26周后，可显著降低FPG、PPG和HbA1c水平，且低血糖风险较低(表1)。

由此可见，预混胰岛素方案可针对中国T2DM患者胰岛素早相分泌缺陷和普遍存在PPG升高的特点，提供更全面控制血糖、更适合中国患者的起始胰岛素治疗选择。

表1 中国人群大样本观察性研究中预混胰岛素类似物治疗的有效性和安全性

4 结语

中国T2DM患者普遍存在PPG升高、早期已有胰岛素早相分泌缺陷，且多以升糖指数较高的精制米面为主食，对中国T2DM患者的起始胰岛素治疗必须强调对PPG的控制。预混胰岛素类似物方案可补充早相胰岛素分泌的不足，更好地模拟生理性胰岛素分泌，有效兼顾空腹和餐后血糖控制。相对基础胰岛素而言，预混胰岛素是更适合中国T2DM人群的起始胰岛素治疗选择。