del Nido心脏停搏液在成人心脏外科临床实践和应用常规的制订

时 慧，刘超启，赵 惠，陈洪松，罗海燕，戚晓敏，俞章盛，李 欣，王春生

心肌保护的话题伴随着心外科的发展已经经历了几十年。在心肌保护的研究与临床实践发展历程中，一系列里程碑意义的成果，如低温、高钾去极化停搏、心室引流、St.Thomas系列晶体停搏液、以4∶1含血停搏液及多种灌注方法为核心的系统性Buckberg含血停搏理念和Brettschneider液（Custodial-HTK液©）以及顺行加逆行灌注等均组合成为临床心肌保护的基础方法。心肌保护整体理论体系的建立和临床实践方法的成熟与进展保证了临床心脏手术安全和技术的持续发展。近年来，成人心脏外科手术微创化趋势明显加速，疑难复杂术式诸如大血管手术等都对心肌保护基本方法提出了新的要求［1-2］。如何在保证安全前提下，延长停搏液灌注间隔时间，甚至在单次停搏液灌注下完成心脏手术，同时降低心脏停搏液费用成为成人心脏外科心肌保护追求的目标。del Nido心脏停搏液是由美国著名小儿心脏外科医生Pedro del Nido研究团队在上世纪90年代研发形成的仿细胞外液基础配方，后经不断研发，最终形成del Nido心脏停搏液［3］。该配方因其仅需单次灌注，且心肌保护效果满意，因而在婴幼儿心肌保护领域获得很大成功，在世界小儿先天性心脏病领域的应用不断普及。近年来，该心脏停搏液在成人心外科也开始应用，获得了初步的应用经验及满意评价［4-5］。但与其明显的临床优势相伴的是应用于成人心外科具体实践方法共识的缺乏。因此，目前国际上尝试使用该心脏停搏液的单位多以小儿的应用方法为蓝本摸索成人的使用方法。上海中山医院心外科自2016年开始追踪该心脏停搏液在成人心外科应用的相关临床进展，于2017年5月开始临床尝试应用该心脏停搏液，并于2018年1月开始针对所有成人心脏外科手术全面应用，截至本文撰写时已经临床应用病例逾7 000例。本着科学与谨慎的原则，本文系统介绍复旦大学附属中山医院del Nido停搏液在成人心外科临床应用常规的形成思路和过程，供同道指正和借鉴。

1 del Nido停搏液在成人心外科临床应用常规形成思路与过程

1.1成人心外科发展对心肌保护策略的需求发展

分析 综合国内外近年来成人心脏外科的发展方向可以看出，国内外心脏外科微创化趋势已经日益明显［6-7］，国内已经有越来越多的中心可在不同微创切口与胸腔镜辅助等微创方法下完成心脏瓣膜手术，由于其切口小，操作界面深，在保证心肌保护安全前提下，心脏停搏液如能单次灌注势必可大大减少反复多次灌注含血心脏停搏液对手术过程的干扰［8］。同时，疑难复杂手术如主动脉根部手术及主动脉弓全弓置换术等手术随着技术的普及，开展例数逐年上升，该手术时间较长，如能延长心脏停搏液重复灌注间隔时间也将便利手术的流畅开展，同时也可减少以往主动脉根部操作时因心肌保护目的插停搏液逆灌管的需求［1］。同时，成人心外科再次手术，多次手术病例日益增多，其主动脉根部暴露困难，如能单次灌注心脏停搏液将极大便利此类手术的安全开展。因此，从心肌保护要求角度：成人心外科微创手术、疑难复杂长时间手术、再次手术这三类患者将是心脏停搏液单次灌注或长时间间隔复灌方法的主要受益对象。

1.2成人心外科应用心脏停搏液单次灌注或长时间间隔复灌方法主要存在风险分析和对实践应用方法的影响 心脏停搏液单次灌注或者长时间间隔重复灌注在小儿先天性心脏病外科已经是较通行的方法之一，但小儿未成熟心肌生理特点以及小儿冠脉系统无冠脉粥样硬化等病变特点决定不能机械地把小儿的心肌保护策略照搬到成人心外科［9］。如果在成人心脏外科应用停搏液单次灌注或者长时间间隔重复灌注，需要回答以下问题：①单次灌注在多长时间内或重复灌注时间间隔在多长时间内，心肌保护效果是安全的？②上述“安全时间”针对低危患者与合并冠脉狭窄，心室肥厚或心肌受损的高危患者是否有所不同？③如果使用单次灌注策略，以往采用的Buckberg 4∶1含血心脏停搏液整体心肌保护策略中的开放前终末温血灌注等经典方法存在一定理论冲突是否还有应用的必要或者调整？因此，以上三个关键问题是决定心脏停搏液单次灌注或长时间间隔复灌方法安全性的核心问题，也是制订停搏液灌注常规的基础内容和个体化应用方法时必须要明确的问题。

1.3对成人心脏外科单次灌注的尝试经验与相关进展追踪 上海中山医院是一家成人综合性教学医院，心脏外科年均手术量近5 000例，覆盖所有成人心脏外科手术种类，其中瓣膜外科病例数和微创比例，大血管外科病例数等指标均居国内前列。因此对心脏停搏液单次灌注或长时间间隔复灌方法的需求也更加强烈。长期以来，严格遵循4∶1含血停搏液的Buckberg心肌保护策略保证了手术安全。以往少量使用Brettschneider液（Custodial-HTK液©），其心肌保护效果满意，但价格昂贵且不被上海医保支付等问题使得临床应用非常有限。从2016年开始，陆续追踪到来自北美较知名心脏中心发表的文献报告del Nido停搏液在成人心外科的应用［10-12］。由于该停搏液在上海业界并不陌生，如上海儿童医学中心等单位已在小儿心脏外科应用了多年，经验成熟［13］。其高钾去极化停搏与大剂量利多卡因超极化保护作用辅以大剂量镁离子的钙拮抗作用具有显著的理论优势［14］，而且药物组合均采用常用药使其价格便宜。但将其用于成人心外科，由于其单次灌注特点与传统心肌保护理念“灌的多灌的频繁就好”的理念冲突使得大家心存疑虑而处于观望状态。而2017年由美国胸外科学会（American Association for Thoracic Surgery，AATS）组织的当年Mitral valve conclave会议和随后的AATS年会数家北美大中心有关del Nido停搏液的应用尝试初步报告激发了本院心外科团队的信心。经过短时间评估配制方法、灌注管道修正和价格等可行性因素，本院心外科团队决定开始尝试。因此，在2017年5月，在心外科两个外科组首先开始对单纯瓣膜手术患者尝试应用该停搏液。初步尝试的平稳过程和文献报告一致坚定了信心，此后即开始摸索本院相关常规的建立。

1.4del Nido停搏液配方和灌注管道常规 根据文献和Pedro del Nido医生本人的确认，本院del Nido停搏液配方见表1。与血液按照晶体∶血＝4∶1混合后终末离子和药物浓度见表2。

表1 上海中山医院del Nido停搏液配方（ml）

表2 上海中山医院del Nido停搏液4∶1混合血液后灌注终末离子和药物浓度

本院常规是心脏停搏液灌注管血液和晶体灌注通路泵管压在一个滚压泵内完成混合；而大血管手术及主动脉根部手术，常在近端吻合完成后需要灌注停搏液或血液进行压力测试；以及主动脉阻断开放后通过停搏液灌注通路倒吸实现主动脉根部排气，根据上述三种临床情况，为了减轻体外循环专业人员负担，设计了“双交叉”式del Nido停搏液灌注管路，其中混合泵管晶体路直径1／4英寸，血液路直径1／8英寸，通过不同位置管道钳或管道夹开闭，实现上述三目标。此管道设计已获国家专利，心肌保护液灌注装置，专利公开号：CN108371732A。

1.5关于del Nido停搏液单次灌注安全时限的探索 本院心外科团队通过初步尝试后，迫切需要回答一个问题，文献中关于成人心外科应用del Nido单次灌注安全时限并无统一答案，但基本认为在60～90 min内单次灌注安全［15-16］。团队需要通过临床研究回答一个问题，即阻断时间60～90 min内，应用del Nido单次灌注是否等效（或者非劣于）传统4∶1 Buckberg法。本院常规开放瓣膜手术单瓣手术（成形／换瓣）阻断时间基本在30 min左右，而且患者病因不同等原因造成患者异质性较大。为了保证临床研究对象各项研究基线背景相对一致，研究选取了患者手术风险评估为“低危”的微创心脏瓣膜手术，含右胸小切口胸腔镜辅助二尖瓣及三尖瓣手术和胸骨上段L形小切口行主动脉瓣手术，拟在同手术组进行两种心肌保护方法的前瞻性随机对照研究。但有趣的是此项研究开展不久，所有参与的外科组均坚持使用del Nido液单次灌注而拒绝被随机入传统对照组。因此，在专业统计团队的指导下，调取同手术组同年度同类手术病例，把研究方法调整为历史配对研究。自2017年6月至2017年12月的病例作为del Nido实验组而同年1～5月的同手术组病例资料作为历史配对对象。经过严格配对和统计分析，发现del Nido组的自动复跳率为97.4%（传统对照组80.9%），而以术后心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）浓度为心肌损伤指标，发现在90 min内，研究组del Nido停搏液单次灌注和对照传统4∶1组具有相同的心肌保护效果。其初步结果见图1。甚至del Nido停搏液随着阻断时间延长还表现出一定优势，这还需要更大样本的进一步验证。基于此研究结果，本院del Nido停搏液灌注常规制订为：对于低危心脏手术患者（无严重冠脉狭窄，心肌肥厚及心肌受损等），del Nido停搏液单次灌注安全时限为90 min，当阻断时间到达60 min时，需提醒外科医生预估主动脉阻断时间是否会超过90 min。若阻断超过90 min，需重复灌注一次。

图1 微创外科应用del Nido液与对照组术后cTnT

1.6关于del Nido停搏液灌注剂量的探索 从小儿先天性心脏病del Nido停搏液的使用方法中，普遍采用的与血液混合后是单次灌注20 ml／kg，患者体重＞50 kg，灌注总量不超过1 L的通行做法。从del Nido停搏液研发团队对于为何总量不超过1 L的解释是小儿患者灌注量超过1 L并不提供更多的心肌保护效果，还可能造成复跳延迟［3］。该现象在成人患者应用中也有报告［17］。本院在del Nido停搏液的早期使用过程中发现，患者心脏在主动脉阻断钳开放后虽然自动复跳率高，但复跳时间要长于传统4∶1含血停搏液。而且这种复跳时间与灌注剂量和是否重复灌注有一定相关性。虽然这样的复跳时间延长并不影响整体心肌保护的实验室指标，临床也发现此时心肌柔软干燥并无肉眼可见的损伤迹象，但给外科医生带来一系列“不跳”的困扰。因此，需要明确三个问题：①首剂最大量1 L剂量如果再大是否能够提供更好的心肌保护？②需要重复灌注时候的剂量是否类似传统4∶1一样是10 ml／kg？③开放前温血灌注是否像传统4∶1一样可以提供更多的保护？本院团队通过对阻断时间＞100 min的常规心脏瓣膜病手术病例仍然设计实施了倾向评分配对研究，发现：对于体重大于50 kg的患者，如果不存在停搏液灌注时漏出，首剂剂量1 L可提供90 min内足够的心肌保护，且保护效果其心脏自动复跳率优于传统4∶1。加大首剂剂量并没提供更多的保护效果，并可造成复跳时间延长，阻断时间超过90 min需要再次灌注剂量300 ml即可，灌更多也不产生更好的保护效果。各项心肌保护临床指标和生化指标显示del Nido停搏液和传统4∶1并无显著差异，并与是否采用开放前温血灌注，及开放前温血灌注与不同停搏液的交互作用无关，此研究报告目前待发表。正是基于此研究结果。本院del Nido停搏液灌注常规中剂量确定为：首剂如无漏出，剂量20 mg／kg，总量不超过1 L。如预计阻断时间小于30 min，首剂剂量减半（即心脏完全停跳后，追加300 ml。）。若预估阻断时间超过90 min建议60～70 min之间重复灌注剂量300 ml。无需开放前温血灌注。而主动脉阻断期间仅在出现室性心电活动时追加停搏液灌注300 ml。并结合本院麻醉科相关总结，对于复跳延迟患者给与肾上腺素10 μg加速复跳并必要时加用临时起搏。由于本院心脏瓣膜手术阻断时间很少超过150 min，样本量不足，所以目前对于是否需要第三次重复灌注没有任何依据供常规参考，因此，本院常规对此情况不做规定，由临床现场决定。

1.7逐步扩大del Nido停搏液使用范围对停搏液应用常规的补充 正是基于上述一系列临床总结和研究，本院心外科对del Nido停搏液建立了更大的信任，同时基于对高危患者停搏液单次灌注的谨慎态度，对四类主要高危手术患者也开始实践该停搏液。即冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）、主动脉夹层全弓替换术、复杂升主动脉根部手术、心肌肥厚患者和心肌受损患者。通过临床观察发现，体外循环下心脏停跳CABG患者常规停搏液顺行＋逆行＋桥灌的传统灌注通路组合是心肌保护的核心，即“停搏液分布均匀”，与采用何种停搏液差异不大。由于CABG过程中是根据实际手术进程较频繁灌注停搏液，因此，对CABG患者本院仅规定首剂1 L，如停搏效果不佳可追加至电机械活动彻底停止。要求保证“顺灌＋逆灌＋桥灌”的停搏液灌注通路，而对再次灌注剂量不做硬性规定。对于主动脉夹层全弓替换术和复杂升主动脉根部手术，本团队的研究并未发现del Nido停搏液心肌保护临床和生化指标优于传统4∶1，但长时间间隔的灌注大大提高了外科手术过程的流畅性。本院常规要求保证首次灌注1 L并确切灌注到心肌内，有任何不确定因素时，右冠加灌200～300 ml。在主动脉根部近端吻合完成后，采用停搏液快灌法300 ml复灌同时完成主动脉根部压力测试。对于心肌肥厚和心肌受损／心功能差患者，经验性首次灌注剂量1.2 L，并要求缩短停搏液复灌间隔时间至60 min，此项研究目前正在进行中。

2 del Nido停搏液成人心脏手术临床应用常规

本着科学与谨慎的态度，正是从微创手术过渡到常规手术，从常规手术延展到疑难复杂重症手术，本院心外科团队在半年时间内对del Nido心脏停搏液建立了充分的信任，并于2018年1月后所有心外科手术组对所有患者均使用该停搏液。虽然这种值得欣慰的信任使团队无法开展前瞻性随机对照研究去和传统心肌保护方法进行比较。但在统计团队的积极参与和严格把控下，得以就一些心肌保护关键性临床问题有了初步的答案，最终形成了“上海中山医院del Nido停搏液灌注常规”。具体如下：

2.1del Nido停搏液配置和管道设计 前文已介绍，不赘述。

2.2高危患者界定 存在冠脉粥样硬化等原因导致冠脉狭窄、主动脉夹层等病变累及冠脉、心肌肥厚、心肌受损／心功能差，及其他任何临床考虑的心肌保护相关高危因素。

2.3停搏液基础灌注方法

2.3.1按照4（晶体） ∶1（血）配比将晶体与氧合器血液混合。

2.3.2停搏液基础灌注量 体重＞50 kg，总量 1 L；体重＜50 kg，按照20 ml／kg灌注总量（所有灌注剂量均为血与晶体液混合后剂量）。如阻断时间＜30 min，首剂剂量减半，即心脏完全停跳后，追加300 ml即可。

2.3.3停搏液单次灌注维持时间和复灌剂量 对于非高危患者，单次灌注可维持90 min，体外循环应在首次灌注停止后60 min提醒术者。如需停搏液再次灌注，常规灌注剂量300 ml。主动脉阻断期间出现室性心电活动时需要再次灌注停搏液300 ml至电机械活动停止。同时积极寻找并处理出现室性心电活动原因。

2.3.4停搏液灌注路径 主动脉阻断后顺行或顺行切开左右冠分别灌注或顺灌＋逆灌行单次灌注。如顺灌＋逆灌，停搏液总量分配比为顺灌∶逆灌≈8∶2。

2.3.5停搏液灌注温度 8～12℃。

2.3.6灌注流量压力 停搏液灌注流量≈400 ml／min，保持管路测压顺灌220～250 mm Hg。如联合采用逆灌，应维持停搏液灌注流量至逆灌管台上测压压力不超过45 mm Hg。如压力低于20 mm Hg或过高，应提醒术者调整逆灌管位置。

2.3.7主动脉开放 开放前无需为心肌保护目的实施温血灌注，主动脉开放后如出现复跳延迟或节律缓慢，排除冠脉血流问题后可给予肾上腺素10 μg提高心肌兴奋性，必要时加用临时起搏。

2.4高危患者停搏液灌注要求。

2.4.1体外循环心脏停跳CABG患者，停搏液灌注路径应顺灌＋逆灌＋桥灌。首剂同基础方法。

2.4.2心肌肥厚患者停搏液灌注流量 450 ml／min，维持停搏液灌注泵压≈250 mm Hg。

2.4.3心肌受损／心功能差患者，停搏液首剂为 1.2 L，并缩短停搏液灌注间隔时间至60 min。

2.4.4升主动脉根部手术（含复杂主动脉瓣手术）和主动脉夹层全弓手术患者，首次灌注1 L且确切灌注到心肌内，有任何不确定因素时，右冠加灌200～300 ml。在主动脉根部近端吻合完成后，采用停搏液快灌法300 ml复灌同时完成主动脉根部压力测试。

2.5del Nido停搏液晶体负荷 可通过停搏液灌注完成后快速超滤消除。应及时监测血气分析以尽早纠正电解质平衡，特别是高钾和低钙现象。钾离子浓度 6.0 mmol／L 以下无需处理。 大于 6.0 mmol／L可给予适量胰岛素。钙离子浓度低于1.0 mmol／L可适量补充氯化钙，补充时机应在主动脉阻断开放前或开放5 min之后。

3 总 结

与传统心脏停搏液相比，del Nido心脏停搏液由于心肌保护效果确切和单次灌注的特点具有很大心肌保护优势，多年来在小儿心脏外科获得巨大成功。近年来将其用于成人心脏外科已经有了初步的经验，但具体如何使用还缺乏详细共识。本院心外科团队本着科学和谨慎的态度在del Nido停搏液临床应用中，就一些关键性心肌保护问题进行了系列研究得以形成相对完整的初步常规，并在不断优化和完善。但仍有一系列问题需要通过临床研究去解答，如单次灌注或长时间间隔灌注对左右心保护的差异及是否要重新评估，心包内是否放冰屑的问题等。本团队非常欢迎国内外同道就del Nido停搏液的相关问题开展合作研究。