伴有一侧肺动脉发育不良的法洛四联症治疗策略初探

高波涛，刘玉洁，高漫辰，罗 凯，何晓敏，郑景浩

法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）是新生儿期后最常见的青紫型先天性心脏病［1］，目前在一些大的心脏中心其治愈率可达98%～100%［2-5］。TOF疾病谱广，解剖变异大，从轻度的漏斗部梗阻和肺动脉瓣狭窄到肺动脉闭锁伴有肺动脉发育不良甚至肺动脉缺如［3，6］。 通常 TOF患者左、右肺动脉发育平衡、直径接近，但少数TOF患者肺动脉发育不平衡，一侧肺动脉发育不良（unilateral hypoplasia of the pulmonary artery，UHPA）称之为 UHPA-TOF。

UHPA是一种少见疾病，1927年kessler首先报道此病，此后相继有文献报道此病，从这些文献报道的病例中可以发现这样一条规律：即UHPA患者左右肺动脉发育不平衡，健侧肺动脉直径是患侧肺动脉直径的2倍及以上。D CRUZ IA等通过造影研究肺动脉狭窄性病变，指出肺动脉发育不良为弥漫性狭窄［8］。1983年，Lock JE明确指出 UHPA 患者其肺动脉狭窄段长度大于1 cm且跨越肺门。笔者在手术中发现，一部分TOF患者其单侧肺动脉（通常是左肺动脉）弥漫性狭窄，狭窄起自开口一直延伸到肺门处。结合上述文献，笔者将满足如下两个条件的肺动脉称为UHPA：①两侧肺动脉发育不平衡，健侧直径是患侧的2倍及以上。②患侧肺动脉弥漫性狭窄，其长度大于1 cm且跨越肺门。

UHPA-TOF的根治难点和重点在于矫正两侧肺动脉发育的失衡，以避免术后由于UHPA的存在，导致患者出现继发性病理改变，引起患者反复发生肺部感染甚至肺出血，严重影响患儿预后。临床实践中，笔者发现UHPA-TOF患者，特别是当患侧肺动脉直径不大于3 mm时，其治疗结果不理想，治愈率仅在85%左右，远期患侧肺动脉再狭窄率高达47%。外科医生对其是采取一期根治还是分期根治，患侧肺动脉是否采用心包补片扩大，用单片法或双片法扩大患侧肺动脉存在着争议。检索文献，笔者没有找到关于UHPA-TOF治疗的相关经验，因此觉得有必要对患侧肺动脉直径≤3 mm的UHPATOF的治疗进行总结，以期找到最佳的治疗方案，认识其远期并发症，并通过优化手术方案来进一步提高其治愈率，改善其预后。

表1 两种手术方法组结果比较

1 资料与方法

1.1病例资料 选取上海儿童医学中心2006年1月至2013年12月共49例患侧肺动脉直径≤3 mm的UHPA-TOF患者，其中男性29例，女性20例，年龄 1～57（12±11）月，体重 3.4～14.5（7.8±2.0）kg。其中合并动脉导管未闭者20例，合并房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）者 21 例。

1.2手术方法以及治疗 41例UHPA-TOF患者行一期根治术，其中6例患者同期行室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）补片开窗 3～4 mm；33 例患者同期行患侧肺动脉补片扩大成形术；22例患者采用单片法：一块心包补片同时扩大右室流出道（right ventricular outflow tract，RVOT）、肺总动脉（main pulmonary artery，MPA）以及患侧肺动脉；11例采用双片法：一块补片扩大患侧肺动脉，另外一块心包补片扩大RVOT以及MPA；2例患者患侧肺动脉未予扩大。8例患者行分期根治术，其中5例一期行跨瓣补片扩大术（4例采用单片法，1例采用双片法）：2例同期行患侧肺动脉补片扩大成形术，3例患者患侧肺动脉不扩大；术后6～12个月行二期根治术，术中关闭VSD，同期扩大RVOT、MPA以及患侧肺动脉。

1.3术后随访 术后随访，定期复查胸片、心电图、彩超，以及心脏增强CT。

1.4统计分析 采用SPSS 19.0软件统计、分析数据，定量资料采用单因素方差分析，定性资料采用卡方检验，死亡的风险因素采用COX回归分析。

2 结 果

41例患者行一期根治术，6例死亡，生存率85%；8例患者行分期根治术，1例死亡，生存率86%。两组患者监护时间、住院时间以及生存率均无统计学差异（P＞0.05）。两组患者的体外循环时间、主动脉阻断时间以及肺动脉指数（Nakata index，PAI）均有统计学差异（P＜0.05），提示其有可能是死亡的独立风险因素。将死亡患者资料与存活患者资料对比发现两组患者体外循环时间差异有统计学意义（P＜0.05），提示体外循环时间可能是单独的死亡风险因素。见表1～2。

绘制Kaplan-Meier曲线，同时行COX回归分析发现体外循环时间、阻断时间、PAI以及手术方法均非死亡的单独风险因素（P＞0.05）。见图1，表3。

一期根治患者中，8例PAI在100～150 mm2／m2的患者与31例PAI＞150 mm2／m2患者相比较，其监护时间、住院时间以及生存率均无统计学差异（P＞0.05）；PAI在 100～150 mm2／m2的患者行一期根治术与行分期根治术，其监护时间、住院时间以及生存率亦无统计学差异（P＞0.05），见表 4～5。

术后随访：35例一期根治组患者术后随访（50±33）月，肺血失衡得以纠正27例，肺血失衡未加重8例；7例分期根治患者术后随访（28±22）月，肺血失衡未加重1例，肺血失衡加重6例；一期根治患者，行肺动脉扩大成形者远期肺动脉发育更好，且单片法更优；分期根治患者，一期行肺动脉补片扩大成形者远期肺动脉发育更差，且双片法最差。见表6。

表3 COX回归结果

表2 死亡与存活患者临床对比资料

表4 一期根治术组患者的PAI预后的影响（±s）

表4 一期根治术组患者的PAI预后的影响（±s）

项目 PAI 100～150 mm2／m2（n＝8）mm2／m2（n＝31） P 值PAI＞150年龄（月） 11±5 10±6 0.657身高（cm） 73±6 68±6 0.056体重（kg） 8±2 8±2 0.853 PAI（mm2／m2） 121±14 202±55 0.000体外时间（min） 91±27 107±28 0.155阻断时间（min） 57±19 71±22 0.110监护时间（d） 7±8 8±6 0.614住院时间（d） 19±10 16±12 0.568生存率（%） 100 87 0.315

表 5 PAI 100～150 mm2／m2的两组患者手术方式对预后的影响

图1 两种手术方法的Kplan-Meier曲线

3 讨 论

TOF是最常见的青紫型先天性心脏病，每1万个新生儿当中有3个TOF，约占先天性心脏病的7%～10%。UHPA-TOF不同于普通TOF，其手术的难点和重点除了恢复和重建RVOT，还在于如何恢复和重建发育不良的肺动脉：是一期根治还是分期根治？是采用单片法、双片法还是不予扩大法更能促进患侧肺动脉发育？是否能用PAI来指导手术方案的制定？另外，UHPA-TOF患者生存率仅为85%，通过COX回归分析，能否发现该种疾病死亡的风险因素亦未知。

表6 两种手术方法患侧肺动脉发育情况随访结果比较

41例患者行一期根治术，6例死亡，生存率85%；8例分期根治患者一期行跨瓣补片扩大术，1例死亡，生存率86%。两组患者监护时间、住院时间以及生存率均无统计学差异（P＞0.05），提示两种手术方法对于患者预后的影响没有差异。两组患者的体外循环时间、主动脉阻断时间以及PAI均有统计学差异（P＜0.05），提示其有可能是死亡的独立风险因素（见表1）。笔者将死亡患者和存活患者的资料进行对比发现，死亡患者的体外循环时间较存活患者明显延长（P＜0.05），提示体外循环时间可能是死亡的独立风险因素（见表2）。随后，笔者制作了Kaplan-Meier曲线，并进行了COX回归分析（见表3），发现体外循环时间、主动脉阻断时间、PAI以及手术方法均非死亡的独立风险因素。因此，从短期治疗效果来看，两种手术方法治疗效果没有统计学差异。

35例一期根治患者术后随访（50±33）月，肺血失衡得以纠正27例，肺血失衡未加重8例；7例分期根治患者术后随访（28±22）月，肺血失衡未加重1例，肺血失衡加重6例（表6）。从随访结果来看，一期根治组远期患侧肺动脉发育更好，原因可能在于根治术后患侧肺动脉前向血流多，能够保证患侧肺动脉的发育，同时避免自体心包补片发生挛缩；而分期根治组，一期首先行姑息术（跨瓣补片），术后患侧肺动脉没有足够的前向血流进一步促进患侧肺动脉发育，同时由于没有足够的前向血流也难以避免自体心包补片的挛缩，因而在首次姑息术后患侧肺动脉的发育并不理想，甚至部分患者左右肺动脉发育失衡进一步加重。患者在二次手术时，由于纵隔腔内发生粘连，分离患侧肺动脉难度加大，再加上两侧肺动脉发育失衡进一步加重，有时患侧肺动脉甚至几近闭锁而进一步加大手术难度。因此，通过二期手术很难将两侧肺动脉发育失衡纠正。从长期随访结果来看，笔者认为一期根治术效果更佳。

在一期根治组中，22例患者用单片法扩大患侧肺动脉，17例患者远期左右肺动脉发育平衡（包括7例开口狭窄），5例患者肺动脉失衡维持在原来的水平；11例患者采用双片法扩大患侧肺动脉，8例患者左右肺动脉发育平衡（包括5例开口狭窄），3例患者肺动脉失衡维持在原来的水平。2例患者患侧肺动脉未行扩大（跨瓣补片扩大至患侧肺动脉开口），远期患侧肺动脉均存在开口狭窄，但远端肺动脉发育好，提示一期根治术中不扩大患侧肺动脉似乎可行；但是，笔者注意到，这2例患者由于术后肺动脉分支存在严重的狭窄，导致术后患者出现严重的低心排，监护时间以及住院时间均明显延长，因此在一期根治术中笔者并不提倡此法。单片法相对双片法远期患侧肺动脉发育更好，分析其原因在于：双片法两块补片连接处易发生挛缩，导致患侧肺动脉开口狭窄，进入患侧肺动脉血流减少，继而导致患侧肺动脉补片进一步挛缩；左肺动脉通常是肺总动脉延伸而来，彼此之间的夹角往往是钝角，但是在UHPATOF患者，其夹角往往较小，甚至成锐角，使用双片法成型时，两块补片之间由于缺乏张力，容易发生扭转，甚至造成患侧肺动脉开口闭锁，导致患侧肺动脉后期发育迟滞。因此，对于一期根治患者，笔者建议采用单片法成型，当MPA与左肺动脉之间的夹角较小时，建议先将一块三尖形的心包补片缝合在MPA与左肺动脉之间以增大其夹角，避免术后补片出现扭转，以保证远期患侧肺动脉的发育。另外，笔者建议在手术时要将动脉导管和／或动脉导管韧带缝扎切断，以避免其对左肺动脉的牵拉影响其发育。

在分期根治组中，4例患者在一期行跨瓣补片扩大术时同期行患侧肺动脉补片扩大成形，远期患侧肺动脉发育不佳，左右肺动脉失衡进一步加重，即使经过二次手术进一步扩大患侧肺动脉，也很难纠正左右肺动脉的失衡，尤其是使用双片法患者。3例患者患侧肺动脉近乎闭锁，及其加大了手术难度，其可能的原因在于姑息术时患侧肺动脉血流不够充足，不能保证患侧肺动脉进一步发育，也不能避免患侧肺动脉补片发生挛缩。反观，另外3例患侧肺动脉不扩大者，1例患者补片扩大至患侧肺动脉开口，由于存在开口狭窄，远端肺动脉发育不佳，即使经过二次手术扩大患侧肺动脉，左右肺动脉发育失衡也没有得到缓解；2例行跨瓣补片扩大至MPA，二期手术时患者左右肺动脉失衡没有得到缓解，虽然患侧肺动脉有一定程度的发育，但二次手术时仍然避免不了患侧肺动脉的再狭窄。因此，笔者不主张行分期根治术。另外，一期根治手术相对于分期手术还具有如下优势，包括去除了右室肥厚的刺激因素，减轻了紫绀，保留了心肌机械和电功能［4］。一期根治手术也可以避免体肺分流手术所引起的分流血栓形成，充血性心衰，肺动脉扭曲以及肺血管病变［4］。

PAI是临床工作中评估肺血管床发育的重要指标，有研究发现PAI＜150 mm2／m2的 TOF患者根治术后出现低心排血量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）和死亡的几率增加［9-11］，因此，主张当PAI≥150 mm2／m2时行根治术，反之则行姑息术。笔者也注意到，有的作者则认为PAI＜100 mm2／m2时才为肺动脉发育不良［12］。笔者将8例PAI在100～150 mm2／m2与 PAI≥150 mm2／m2行一期根治术的患者资料进行对比，笔者发现尽管前者PAI与后者相比有显著性差异（P＜0.05），但两组患者的临床治疗效果（包括监护时间、住院时间以及生存率）无显著性差异（P＞0.05，表 4）。 另外，当患者 PAI在 100～150 mm2／m2时，行一期根治术与行一期姑息术的患者相比，两组的临床治疗结果也无显著性差异（P＞0.05，表 4）。 上述两个结果提示 PAI在 100～150 mm2／m2仍旧是行一期根治术的指征，因此笔者主张当PAI≥100 mm2／m2时就应该行一期根治术。49例患者中仅有2例患者PAI＜100 mm2／m2，该2例患者均行根治术，尽管术中患者VSD补片予以开窗减压，但是术后均出现严重的LCOS、多脏器衰竭而死亡，提示笔者当PAI＜100 mm2／m2时是行一期根治术的反指征，此时应该行分期根治术。

在本心脏中心，2006年至2013年共收治TOF患者2 449例，死亡61例，存活2 388例，整体生存率达98%；而UHPA-TOF患者的治愈率明显低仅85%，提示对于疾病的认知和处理有诸多不足之处。除了前文笔者提到的手术指征、手术方案的选择外，笔者建议术中常规测量右室／左室压力比值，当其＞0.8 时［13］，建议 VSD 补片开窗 3～4 mm 以充分减轻右心室压力。另外，近些年TOF的手术技术也在进步，可以采用右心室漏斗部保留技术［14-15］，尽量保持漏斗部的完整性，尽量保留肺动脉瓣，或者在不能保留肺动脉瓣时，笔者也尝试最大程度的保留原有的肺动脉瓣膜，同时用2 mm厚的Gortex膜制作肺动脉单瓣以最大程度的减轻肺动脉瓣返流，相信随着手术方案的合理制定以及手术技术的进步，UHPATOF的治疗效果会越来越好。

UHPA-TOF患者术后肺动脉再狭窄率高达47%，其中开口狭窄相对来说容易处理，可以内科介入的方法治疗，但是部分患者患侧肺动脉弥漫性狭窄，其开口仅2～3 mm，介入治疗时很难将导丝置入患侧肺动脉，对于这种情况，采用常规手术效果不佳，笔者采用镶嵌治疗，术中心脏停跳下，切开肺总动脉，找到患侧肺动脉开口，将带有金属支架的导丝在直视下置入患侧肺动脉，然后球囊扩张支架至原有直径的3倍（图2）。这种方法的优势是操作简单，可以节省体外时间以及阻断时间，且效果可靠，其缺点是患侧肺动脉将失去生长性。对于患侧肺动脉明显发育的患者，笔者还是主张行补片扩大成形术，虽然这样会导致体外时间和阻断时间延长，但是保留了患侧肺动脉的生长性，其远期效果会更佳。从笔者的经验看，不论采取何种治疗措施，远期患侧肺动脉会有一定的再狭窄率，术后需要严密随访，必要时加以干预。

图2 肺动脉支架植入患者图例

4 结 论

对于UHPA-TOF患者，当肺动脉指数≥100 mm2／m2时笔者主张行一期根治术，同期采用单片法扩大患侧肺动脉；当肺动脉指数＜100 mm2／m2时主张行分期根治术。患侧肺动脉再狭窄是远期主要并发症，须密切随访，必要时给予干预。