慢性肾脏病肾虚湿瘀病机科学内涵及益肾清利活血法的作用机理＊

李 蔚，高 坤，赵 静，夏 平，周 瑶，陈继红，涂 玥，刘 红，刘不悔，孙 伟＊＊

（1.江苏省中医院（南京中医药大学附属医院）肾内科 南京 210029；2.徐州医科大学病理生理学教研室 徐州 221000；3.南京中医药大学针灸推拿学院养生康复学院 南京 210046；4.南京中医药大学全科医学教研室 南京 210046；5.武汉市第一医院肾内科 武汉 430022）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是临床常见病，在现今老龄化社会发病率逐年升高。慢性肾脏病可最终导致肾功能衰竭而危及生命[1]。因此CKD作为主要的公共卫生问题受到越来越多的关注。2012 年柳叶刀杂志上发表的中国CKD 流行病学研究指出我国CKD的总体发病率已达10.8%[2]。

祖国医学自古以来对于“水肿”“癃闭”等病的治疗，都曾有许多文献记载。中医医家及中西医结合专家经过多年的实践，对本病的中医病机归纳总结，形成了一些共识。目前普遍认为慢性肾脏病是在正气亏虚的基础上，出现水液代谢紊乱，病程中出现湿热、瘀血等病理产物蓄积。近年来，中医科研人员试图用分子生物学技术解释中药治疗的有效性，发表了一系列基础和临床实验研究的文章，获得了一些突破。

慢性肾脏病“肾虚湿瘀”的病因病机起源于孟河。孟河传人、现代著名肾脏病专家邹云翔教授认为慢性肾脏病常见正虚瘀阻之象。在此基础之上，国医大师邹燕勤教授确立了“肾气不足”的论点[3]，并指出有湿热、瘀血等外邪表现，在确定本虚证的基础上，总结出了临床最常见的两类“标实”证。上世纪90年代开始，在前辈经验基础上，孙伟教授提出“肾虚湿瘀”的慢性肾脏病发病机理和“益肾清利活血”的基本原则。孙伟教授团队认为，慢性肾脏病肾虚为本、湿热和瘀血是本病重要的标实证，并且围绕这样的理论，我们开展了一系列的理论和临床研究。为了进一步探讨“肾虚湿瘀”病机的科学性，笔者查阅文献，现作如下探讨。

1 肾虚湿瘀是慢性肾脏病的基本病机

1.1 肾虚与免疫功能低下的相关性研究

中医肾脏病学界认为慢性肾脏疾病的发生与肾气损伤有关。为了明确机体免疫功能与正气之间的关系，刘正才等[4]对肺、脾、肾三脏与免疫功能的关系进行了研究，发现在当患者出现肾虚症状时，免疫功能损害最严重。这说明机体免疫功能失调与肾气虚有较大相关性。温振英等[5]对儿童肾炎患者的免疫指标和中医辨证相关性进行了研究，发现多数肾虚证患儿出现了外周免疫球蛋白IgG下降。另外，王君等[6]对成人慢性肾炎肾病型患者的免疫指标进行了观察，发现病人的血清IgG 的含量均值低于健康对照组。作者推测，多种原发性肾炎发病与外周免疫异常存在相关性。中医学认为“邪之所凑，其气必虚”，这与现代医学认为的肾脏疾病和免疫异常密切相关有异曲同工之妙。笔者认为，肾气亏虚可以从两方面理解，多种肾炎发病常伴随血中补体水平降低，说明肾病患者常有免疫球蛋白的下降或异常，此为其一。其二，肾病患者营养状况不佳，疾病过程中常出现低蛋白血症、贫血等症状，极易感受各种“外邪”。因此，我们认为肾虚内伤是其发病关键。我们科的前辈医生，国医大师邹燕勤教授就特别重视肾气为本的观点，随后孙伟教授团队继承了“保肾气”的学术思想，均强调利用中医治法“保正气，调免疫”。

1.2 炎症反应与湿热的相关性研究

近来，越来越多的证据显示湿热与肾脏病关系密切。陈香美等[7]进行的多中心、大样本IgA肾病患者中医症候调查显示，在1016例患者中，湿热（31.6%）是标证中最常出现的症候，这在另一项IgA 肾病的研究中得到佐证[8]。王剑飞等[9]用因子分析研究了200例肾小球肾炎的中医症候，发现在慢性肾小球肾炎中，湿热同样是重要的病机。事实上，在肾衰和糖尿病肾病的中医症候研究中，也得到相同的结论。以上结果充分证明湿热与慢性肾脏病相关，是多种肾脏病中常见的中医标证。

肾小球疾病典型的临床表现是蛋白尿，研究表明蛋白尿是导致肾功能持续进展的独立危险因素。古人无法认识到蛋白尿这样的微观物质，但是在临床辨证过程中，逐渐有医生发现很多肾小球疾病患者存在湿热证的典型表现如舌红少苔，口渴等等。更加有趣的是如果在汤药中用清热利湿中药，不仅能减轻湿热表现，还能减少尿蛋白。由此有学者认为炎症状态以及蛋白尿可能和湿热证相关。在对267例肾病综合征病人进行了中医证型的归类分析，上海第三人民医院团队发现中医辨证属于湿热型者以及多有感染病灶。另外一类患者是糖皮质激素疗效较差，或是激素治疗后出现小便短赤，心烦口渴，舌红，苔薄黄腻，脉滑数或弦滑数等中医“热像”的患者。这两种类型的患者如果采用激素加清热利湿中药治疗，尿蛋白治愈率可以从原来的30%提高到83%[10]。另外，我们团队既往的研究显示湿热证在肾病综合征中的比例高达85.3%[11]，提示蛋白尿与湿热密切相关。研究证实肾炎湿热证患者蛋白尿较非湿热组确实显著升高[12]。我们进一步研究[13]发现血清可溶性细胞黏附因子-1（sICAM－1）可能是一个关键的指标。接着我们运用白蛋白干预肾小管上皮细胞，模拟肾炎蛋白尿状态下肾小管上皮细胞状况，发现NLRP3炎症小体活化，而运用清利药物可降低炎症体水平，改善肾脏细胞损伤（投稿中）。因此，有理由相信，湿热蕴肾与免疫炎症反应的激活密切相关。

1.3 瘀血病机与微循环障碍的相关性研究

1976 年，Cochrane 教授最早提出凝血机制密切参与到肾小球肾炎发病过程中，他提出免疫复合物导致血小板聚集以及纤维蛋白沉积，而纤维蛋白可被纤溶酶降解。所以通过测定肾小球肾炎患者血清和尿中纤维蛋白降解产物的浓度，可以观察肾小球凝血情况[14]。肾小球实际是一团毛细血管球，肾小管由于高能量需求，血供也非常丰富。如果肾脏内部发生凝血激活，很容易出现肾血流量减少，肾小球滤过率快速下降，而脆弱的肾小管也会因为缺血造成上皮细胞坏死脱落等急性损伤。我科对于“瘀血致病”理论有着深刻的体会。我院邹云翔教授在1955 年就提出了慢性肾脏病病程中“瘀血”参与其中。研究证实，慢性肾炎病人无论是否中医辨证为血瘀证，均存在甲周微循环障碍，作者提出“血瘀证”可能是微循环障碍的外部表现[15]。另有研究证明[16]瘀血状态可能由自身免疫性疾病、局部外炎症、免疫激活以及能量代谢异常等多种原因诱发。陈香梅院士团队2014 年就CKD 患者于正常人群凝血指标的差异进行研究，入组97 例CKD 患者，研究发现凝血指标因子VIII 以及相关指标vWF 与肾小球滤过率呈负相关，阐释了CKD患者高凝状态的可能机制[17]。因此，我们认为肾小球毛细血管内皮损伤、血小板激活，纤维蛋白沉积压迫毛细血管，造成微循环障碍可能是肾脏“血瘀证”的微观表现。

图1 肾虚湿瘀病机与益肾清利活血法对应关系

2 益肾清利活血的科学性探讨及其拆方研究

综上，我们认为慢性肾脏病基本病机可概括为肾虚湿瘀，本虚证主要为“肾虚”。疾病进展过程中，“湿热”是重要的进展因素，表现为蛋白尿、感染等，疾病日久进而展现以肾纤维化、肾缺血为主要表现的“瘀血”标实证。针对这个病机，我们制订了以“益肾清利活血”的治疗原则，并在临床治疗中取得肯定疗效。

中药复方治疗，配伍应用是中医临床治疗的灵魂。但是，中药复方药物成分复杂，难以形成统一处方，缺乏标准化生产流程等现实因素制约着进一步深入研究。拆方研究就是把复方中的中药逐步减去，再观察疗效的一种方法，可以一定程度上减轻研究的难度。进行中药复方拆方研究，为寻找复方中的有效化合物提供有效途径[17]。近年来，我们查阅了相关文献，并就益肾清利活血方进行拆方研究。我们就方中代表药物黄芪、黄蜀葵花、大黄又进行了一系列的机制研究，逐步分离到有效单体，进行分子生物学层面的实验，获得了一些经验，现总结如下。

2.1 益肾君药-黄芪

在益肾清利活血法中，孙伟教授补肾善用黄芪补气益肾[18]。现代药理研究发现，黄芪中的主要成分有黄芪多糖、黄芪甲苷、黄酮、生物碱。临床试验及动物实验发现黄芪口服后在体内和体外均有显著的免疫调节作用[22]。

IgA 肾病是亚洲人群最为常见的肾小球疾病，占所有肾小球疾病的50%左右[19]。据文献报导，IgA肾病的发病与IgA免疫球蛋白的异常糖基化相关[20]。Ji[21]等分离IgA 患者B 淋巴细胞（体外实验）后发现，并用黄芪注射液体外干预，可逆转IgA1 分子O-糖基化异常。这个实验提示黄芪注射液可能是通过调控糖基化异常来治疗IgA 肾病。沈世忠等进一步研究了黄芪调控B 淋巴细胞的分子机制[22]。综上，黄芪有可能是通过调节体液免疫达到治疗IgA肾病。

另外，通过文献检索，我们发现不同模型的动物实验均证实黄芪具有调节细胞免疫的作用。Chen[23]等研究发现，有效单体成分黄芪多糖可以作用于T 淋巴细胞。值得关注的是，黄芪多糖可以使Th1 和Th2 两种亚群回到正常基线水平，那么黄芪作用于T 细胞效应的的什么环节实现免疫调节作用？另有研究说明，黄芪多糖可以调节Th1/Th2平衡，增强机体免疫[24]。近年来，肠道菌群研究成为分子生物学领域的热点。肠道是人体内重要的免疫器官，而肠黏膜淋巴组织含有大量分泌型IgA，在肠黏膜受到抗原刺激时就会激活黏膜免疫应答。研究发现[25]黄芪多糖可能是通过调控脾脏和肠道的TLR4 途径，增强机体肠黏膜免疫功能。据报道，口服黄芪多糖可以通过增加鸡肠黏膜分泌型IgA的分泌，增强肠道的免疫应答[26]。那么肾病患者口服中药黄芪后被肠粘膜吸收，是否有助于平衡机体免疫？值得进一步研究。在基础研究方面，我们团队研究发现黄芪附子汤可以改善模型鼠阳虚证指标以及尿β2-MG、尿NAG 酶排泄，改善肾小管EMT[27]。以上研究说明，黄芪多糖可能通过调节外周血T 细胞免疫或者是肠黏膜免疫干预人体免疫机能。

黄芪是中医肾病专家公认的补肾要药，而黄芪“益肾”的作用可能体现在对于机体免疫的调节。如果说正气亏虚与免疫功能低下呈强相关性，那么，黄芪的“益气固表”及“益肾”功能是否可以在人体临床试验中得到证实？关于黄芪类药物的临床试验是我们进一步努力的方向。

2.2 清利要药-黄蜀葵花

黄蜀葵花（Abelmoschus manihot）是肾脏病常用的清利药之一。近年来，黄蜀葵花在各种慢性肾脏病的治疗中应用广泛且疗效显著，尤其是尿蛋白明显的湿热证。我科使用该药多年，并开发出院内制剂甲花片，疗效显著，具有明显的抗炎作用。

由于黄葵制剂的临床疗效确切。近年来围绕黄葵制剂发表了许多有趣的研究。基础研究方面，我们研究团队先后发表了几篇围绕黄蜀葵花治疗肾炎蛋白尿机制的研究。首先，我们发现黄葵胶囊通过调控P38/AKT 信号通路减轻大鼠糖尿病肾病肾小球纤维化[28]。而黄葵治疗蛋白尿的作用不仅限于此。2019 年我们团队再次发现黄蜀葵花提取物通过调节细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）-NLRP3炎症小体保护阿霉素大鼠肾小管上皮细胞[29]。另外，我们发现，黄蜀葵花最主要单体成分金丝桃苷可以通过调控AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK）信号通路减轻肾脏衰老损伤[30]。以上证据表明，清利药物黄蜀葵花可能通过调控炎症小体、自噬等信号通路减轻炎症、抗衰老损伤。临床研究方面陈香美院士团队2014年发表在美国肾脏病杂志（AJKD）的黄葵制剂疗效的多中心随机对照研究，结果提示黄葵胶囊减轻CKD1-2 期患者蛋白尿，疗效优于氯沙坦[31]。综上，我们认为，清利药物（如黄蜀葵花）降蛋白尿的作用可能是通过调控“炎症小体”“自噬”等信号通路实现的。

2.3 活血要药-大黄

大黄在我国中药中最重要的泻下药之一[32]，《神农本草经》曰：“大黄主下淤血，血闭，寒热，破症瘕积聚”[33]。这说明在古代，医生们在临床实践中早已认识到，大黄除了具有强大的泻下作用之外，还具有活血化瘀作用[34]。

早在上世纪60年代，我院首次报导大黄用于肾脏疾病，我们在中医内科杂志上登载了抢救尿毒症病人成功的报道[35]，在中医肾病学界引起了广泛的关注。此后，国内肾病学界开始研究大黄应用于尿毒症治疗。由于尿毒症患者胃肠道症状重，口服中药困难，1960 年代末上海中医学院开始用大黄牡蛎煎剂灌肠，降低血中尿素氮，改善患者自觉症状。这样的勇敢的尝试为慢性肾衰提供了新的用药途径[36]。不久之后，南京军区总院黎磊石教授团队认为大黄可能通过泻下以外的作用改善肾功能，对于大黄中化合物能否直接产生肾脏保护开展了一系列研究。研究发现大黄对系膜细胞的增殖有明显的抑制作用，针对肾衰发生发展的各个环节设计了不同实验研究，证明大黄除了促进肠道毒素排泄外，还可以通过多种途径延缓肾衰的进展，包括：缓解残余肾的高代谢状态[37]；抑制残余肾的代偿性肥大[38]；抑制系膜细胞的增殖[39]；抑制肾小管上皮细胞的增殖[40,41]等。

近年来，我们发现了多种大黄组方，大黄单体成分在活血祛瘀上的作用。这样的作用，是否与大黄的活血功效相关？我们知道血小板的活化过程使凝血启动的第一步，所以很多研究聚焦大黄是否可以影响血小板的生成和活化。据报道[42]，在临床治疗冠心病和脑梗塞的试验中,服用大黄蛰虫丸均可有效降低患者血小板活化率。以上实验证明大黄蛰虫丸抗血小板有效，作用与阿司匹林相类似。肾小球实际是一团血供丰富的毛细血管球，那么，大黄蛰虫丸否对于靶器官肾小球的循环也有一定改善作用？孙伟教授团队发现大黄蛰虫丸可以降低阿霉素肾病大鼠蛋白尿、更重要的是可以降低血液高凝状态改善,对肾损害具有保护作用[43,44]。接着我们又研究了经方大黄附子汤，我们发现大黄附子汤不仅减少肾组织内TGF-β1表达和肾小管上皮细胞凋亡，改善肾间质纤维化，还可以改善大鼠肾脏苍白外观，改善微循环[45]。我们提出假说，大黄类方药保护肾脏的作用在泄浊解毒之外，可能存在抗血小板、凝血因子或调节微循环的“活血”功效，改善肾脏血供，延缓肾脏病进展。近年来，我们课题组进一步进行验证，发现大黄的有效单体成分大黄（Rhein）、大黄素（Emodin）可以通过调控自噬水平保护肾小管上皮细胞，减轻大鼠肾损害[46,47]。但是，调节自噬水平与调节微循环以及“活血”治疗是否有潜在联系？值得进一步深入研究。临床研究方面，我院院内制剂保肾片以大黄为君药，长期应用于临床，在治疗造影剂肾病、慢性肾损伤的临床试验中均取得了满意的疗效[48,49]。

3 结语

慢性肾脏病有着共同的病理基础，即免疫功能异常，炎症反应，微循环障碍，肾虚湿瘀是其共有的病机。发挥补气益肾作用的黄芪调节机体免疫、清热利湿的黄蜀葵花可减轻肾脏免疫炎症、活血解毒的大黄则改善高凝状态，延缓肾纤维化，这些药物综合地发挥了益肾清利活血的作用，减轻慢性肾脏病肾脏损伤，延缓肾病进展。

益肾清利活血组方功效多样，对预防和治疗慢性肾脏病有一定的优势，这在最近的临床研究中被证实，在以后肾脏病的治疗中应给予重视。当然未来仍需进一步的临床研究去评估其治疗肾脏病的安全性及有效性。

图2 肾虚湿瘀基本病机和治法的示意图