基于真实世界原理评价益肾清利泄浊方治疗慢性肾脏病3期患者临床疗效的研究＊

陈继红，盛梅笑，许陵冬，高 坤，张 露，赵 静，刘利华，孙 伟

（江苏省中医院/南京中医药大学附属医院 南京 210029）

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）的发病率近年来逐步提高，全球范围内的患病率大约在8%-16%之间，美国、澳大利亚等发达国家的发病率持续在11%左右[1]。我国2010 年的数据显示，成人慢性肾脏病患病率已经达到了10.8%，患病人群达到1.2 亿人，而慢性肾脏病的知晓率只有12.5%[2]。2017年，一项全国成人CKD患病率的meta分析中显示，未标化的患病率已达13.39%[3]。CKD患者心血管事件的发生率和致死率是其危害的主要方面，2010年一项全球疾病负担研究显示，慢性肾脏病在全球死亡总人数的排名已经上升至第18位[4]。很多患者因为各种因素得不到肾脏替代治疗，最终只能走向死亡[5]。影响CKD 的危险因素很多，比如大量蛋白尿、高血压、高尿酸血症等，Toda等[6]对连续5年进行健康检查的1 388名受试者进行研究，通过对年龄、性别、体质量指数、血压、血脂、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、尿酸等危险因素进行分析，发现只有年龄和尿酸水平是CKD 发生的独立危险因素，HR分别为1.03、1.06。

治疗方面，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类ACEI/ARB和复方α-酮酸制剂（开同）是近年来较为公认的有延缓肾功能进展的药物。ACEI/ARB 类药物有降低蛋白尿、肾保护的作用，但也发现其有一些不可避免的副作用，除具有升高血钾、升高血肌酐、引起干咳等为人熟知的副作用外，2010 年柳叶刀杂志发表的一篇meta 分析更是指出ARB 有潜在的升高肿瘤发病风险的副作用。复方α-酮酸制剂（开同）有增加蛋白质合成、减少蛋白尿排泄、减轻氮质血症[7]、以及减少含氮废物的产生[8]等作用，既往多项研究已经证实：复方α-酮酸制剂（开同）+低蛋白饮食（Low-protein diet,LPD）可有效延迟CKD患者进入透析时间[9]，然而昂贵的价格又限制了其使用。

CKD3 期是延缓肾功能进展的关键时机，这一阶段对整个CKD 的预后和转归都具有非常大的临床意义。前期江苏省中医院肾内科通过多中心、随机、双盲、双模拟临床观察，结果显示益肾清利泄浊中药可以增加CKD3期患者的肾小球滤过率，延缓肾功能进展，其疗效明显优于安慰剂组。但该研究是随机对照试验（randomized controlled tiral，RCT）研究，也存在一些问题，比如入组患者的面较窄，观察时间较短，证型不够全面，研究所采用的中药是已制备好的颗粒剂，成分固定，不能根据患者的实际情况进行加减调方等，这些问题导致RCT研究往往不能真实的反应中医药的疗效。

与RCT 不同，真实世界研究（real world study，RWS）是指在真实临床、社区或家庭环境下，获取多种数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的研究[10]。国际上,尽管不同机构和组织对真实世界数据的确切定义存在差异,但实质均强调是在真实环境下采集的数据，数据的产生和收集过程与临床实际诊疗保持较好统一[11]。

真实世界科研范式更适合中医临床研究，能够保障中医整体观念、辨证论治特色治疗的顺利开展，是中医临床试验研究的一种新方法。针对肾脏病早中期（CKD3期）的中医药干预治疗，真实世界的研究不多，我们开展此项研究，真实地评价了中医药延缓CKD进展的疗效，有着重要的临床意义。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准

参照《慢性肾脏病及透析的临床实践指南》（美国NKF-K/DOQI工作组原著；王海燕、王梅主译）

慢性肾脏病的诊断：肾损害≥3 个月，有或无GFR降低。肾损害指肾脏的结构或功能异常，表现为下列之一：a 肾脏病理形态学异常；b 具备肾损害的指标，包括血、尿成分异常或肾脏影像学检查异常。肾功能在CKD3期，即肾小球滤过率（GFR）在30-59 mL·min-1之间。

1.1.2 中医诊断标准

①脾肾气（阴）两虚：主症：倦怠乏力，气短懒言，食少纳呆，腰酸膝软。次症：脘腹胀满，大便烂，口淡不渴，舌淡有齿痕或舌淡苔薄少津，脉沉细；②阳虚甚者：症见畏寒肢冷，夜尿频多，面色晄白；③兼阴虚证：症见面部烘热，头晕耳鸣，腰膝酸软，口干，舌偏红苔少。

①兼湿浊证：症见恶心呕吐，纳呆腹胀，身重困倦，舌苔白腻；②兼湿热证：症见恶心呕吐，身重困倦，食少纳呆，口干口苦，脘腹胀满，口中粘腻，舌苔黄腻；③兼血瘀证：症见肌肤甲错、皮下瘀斑、舌质暗。

1.2 纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准

男女不限，所有符合慢性肾脏病3期的诊断标准，30 ml/min＜GFR＜60 ml/min，且排除急性肾功能衰竭者。

1.2.2 排除标准

妊娠及哺乳期患者；恶性肿瘤活动期、肝硬化失代偿期、严重感染、消化道出血及精神障碍患者；已知对该研究中某种药物过敏或无法耐受者。

1.3 一般资料

所有病例均来自2010年10月1日至2019年1月1日.在江苏省中医院就诊的患者，数据来源于江苏省中医院肾内科临床-科研-慢病管理数据平台，共98例。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 基础治疗

（1）饮食营养

参照《慢性肾脏病蛋白营养治疗共识》，入组后均对受试者开展健康教育及饮食营养咨询，开具优质低蛋白饮食治疗处方。

（2）控制血压

参照JNC7、2005 年中国高血压防治指南，常用的降压措施包括低盐饮食和药物控制，药物控制推荐首选ACEI 或ARB，其次为钙离子拮抗剂，治疗随访期间血压建议控制在130/80 mmHg左右。

（3）控制血脂

对以总胆固醇或LDL-C 增高为主者首选他汀类调脂药物如阿托伐他汀，对以甘油三酯高为主者首选贝特类药物如非诺贝特。治疗目标为总胆固醇＜5.72 mmol·L-1，LDL-C＜3.64 mmol·L-1，甘油三酯＜2.26 mmol·L-1，应用后仍不达标者，继续使用直至研究结束，并详细记录。

2.1.2 中医治疗方案

采用治疗CKD3期的中药核心方剂--益肾清利泄浊方：生黄芪30 g，潞党参15 g，制苍术15 g，生白术15 g，老苏梗12 g，虎杖15 g，炒当归15 g，石韦15 g，河白草30 g，积雪草30 g，六月雪30 g，土茯苓30 g，赤白芍15 g，厚杜仲15 g，怀牛膝15 g，制军6 g。临床加减如下：阳虚甚者，症见畏寒肢冷，夜尿频多，面色晄白，加用淡干姜10 g、制附片10 g；阴虚明显者，症见面部烘热，头晕耳鸣，腰膝酸软，口干，舌红苔少，去潞党参，改用太子参15 g，加用制黄精15 g、女贞子15 g、旱莲草15 g；湿浊证明显者，症见纳呆腹胀，身重困倦，舌苔厚腻，加用晚蚕沙（包）20 g、干荷叶20 g、藿香15 g、佩兰15 g；兼湿热证者，症见口干口苦，脘腹胀满，口中粘腻，舌苔黄腻，加川黄连3 g、车前草15 g；血瘀证明显者，症见肌肤甲错、皮下瘀斑、舌质暗，加鬼箭羽20 g、三棱15 g、莪术15 g；水肿较甚者，加玉米须30 g、猪苓15 g、车前子40 g。发生足趾等关节肿痛等痛风症状者，加威灵仙20 g、青风藤20 g、海风藤20 g、络石藤20 g；外感者，加银花、连翘各15 g；纳差者，加炒麦芽15 g、神曲15 g；蛋白尿明显者，加用白花蛇舌草30 g、蜀羊泉30 g；血尿明显者，加大小蓟（各）15 g、仙鹤草各30 g。

2.2 观察指标和方法

治疗前后的实验室指标：血肌酐、eGFR，每3个月复查一次，观察1年。

以6个月为1周期进行预后转归观察，分别记录各周期内患者好转、稳定、恶化的患者例数。好转：患者由CKD3期转为CKD2期或1期；恶化：患者由CKD3期进展为4期或5期；稳定：患者稳定在CKD3期。

以CKD4期为终点事件，进行生存分析。

评价尿酸与肾功能的关系。

2.3 统计学方法

采用SPSS23.0 软件进行统计学处理。单组内差异使用单样本T检验，同一个访视中，组间两两比较使用单因素方差分析的LSD法。采用双变量分析研究尿酸高低与肾小球滤过率有无相关性，分析方法为双变量分析中的Pearson法，以P≤0.05作为有统计学意义。

3 结果

3.1 一般情况

所有病例均来自2010.10.1-2019.1.1.在江苏省中医院就诊的患者，共计98 例。其中，男性60 例，女性38例，平均年龄为59.41±15.02岁，患者的一般情况如下（表1）。

表1 患者初诊时一般情况及实验室检查结果(=S)

表1 患者初诊时一般情况及实验室检查结果(=S)

注Scr：血肌酐；eGFR：估算的肾小球滤过率；BUN 血清尿素氮；UA：血尿酸；TP：血清总蛋白；K：血钾；Ca：血钙；P：血磷；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；TC：胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白

3.2 原发病分布情况

在98 例CKD3 期患者中,原发病为慢性肾炎的患者有80 例，占总人数的81%；其次为高血压肾病，有11 例，占总人数的11%；糖尿病肾病有5 例，占总人数的5%。痛风肾病有2例，占总人数的2%（表2）。

表2 原发病分布情况

3.3 患者血肌酐、肾小球滤过率、血尿酸变化情况

患者治疗3、6、9、12 个月后的血肌酐与治疗前相比，均未上升，差异无统计学意义（P＞0.05）；患者治疗3、6、9、12个月后的eGFR与治疗前相比，均明显上升，差异有统计学意义（P＜0.05）；患者治疗6，9，12 个月后的血尿酸水平与治疗前相比，均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后肾功能情况(=S)

表3 治疗前后肾功能情况(=S)

注：与治疗前比较，▲P＜0.05

表4 患者随访过程中病情的转归情况

表5 尿酸分组eGFR的情况(=S)

表5 尿酸分组eGFR的情况(=S)

注：与B组比较，▲P＜0.05

3.4 患者随访过程中病情的转归情况

98例CKD3期患者通过肾内科临床-科研-慢病管理数据平台，以6个月为1周期，进行肾功能转归情况考察。有97例患者进入第2周期（完成6个月随访），96例进入第3周期（完成12个月随访）。每个周期中，将肾功能稳定在CKD3 期者，定为B 组；将肾功能好转，eGFR由3期转为2期或1期者，定为A组；将肾功能恶化，eGFR由3期进展至4期或5期者定为C组（表4）。

3.5 以尿酸为分层，比较肾小球滤过率情况

将尿酸指标正常的患者（男性200-420、女性140-340）定位A 组，将尿酸指标大于正常值的患者（男性：尿酸＞420，女性：尿酸＞340）定位B 组。每3 个月为1访视点，共随访4次。治疗3个月、6个月、9个月，A组eGFR 明显高于B 组，组间比较均有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

3.6 尿酸与肾小球滤过率相关性分析

将各个访视点中尿酸指标为横坐标，肾小球滤过率指标为纵坐标，作散点图，分析两者之间的相关性，每3个月观察1次，共观察4次。第3个月访视时，尿酸与肾小球滤过率P值为0.034，第9 个月时，P值为0.000，第12 个月时，P值为0.001，可见尿酸与肾小球滤过率存在显著相关性，尿酸水平越高，肾小球滤过率越低（图1）。

3.7 生存分析

以CKD4 期为终点事件，以6 个月为1 周期，进行患者的生存分析，横坐标表示的是随访时间（单位：天），纵坐标表示的是生存率情况（图2），从图中可以看出，在1 年的时间内，肾小球滤过率下降的趋势很小，也就说明通过长期中药治疗，肾功能可长期保持稳定。

4 讨论

CKD3 期处于慢性肾脏病的早中期，此阶段的诊治对病情后期的发展和预后有重要作用。越来越多的研究表明，中药可以改善蛋白尿、调控足细胞凋亡及改善肾小球硬化[12-13]。中医肾病学大师邹云翔教授特别强调慢性肾脏病要注重“保肾气”，提出治肾用药原则为：维护正气、治病求本；注意和络，运行血气；勿用攻伐，平药为上[14]。国医大师邹燕勤教授对这一理论进行了拓展，认为肾脏病的根本在于“肾气不足”[15]，在此基础上，有水湿、湿热、瘀血等外邪表现，提出了“补肾固体、固肾为本、顾护胃气”的治肾之法。孙伟教授对两位大师的理论进行了继承和创新，将慢性肾脏病的病机高度概括为“肾虚湿（热）瘀（浊）”，肾虚以脾肾气虚为主，湿为湿热之邪，瘀为瘀血，浊为浊毒。肾虚乃发病之根，湿热为进展之基，瘀血、浊毒为疾病之果[16]。由此创立了“益肾清利，和络泄浊”法为慢性肾脏病的基本治疗大法。益肾即补益脾肾，修复损伤的肾单位；清利即清利湿热，抑制炎症反应；和络即活血通络，改善微循环，防治肾纤维化；泄浊即排泄浊毒，促进毒素从体内排出，改善临床症状。

图1 尿酸与肾小球滤过率相关性分析

图2 患者不同时间段生存分析图

中药组方选用的核心方是生黄芪、潞党参、制苍术、炒白术、老苏梗、虎杖、炒当归、石韦、河白草、积雪草、六月雪、土茯苓、赤白芍、厚杜仲、怀牛膝、制军等药，在此基础上，随证加减。其中，黄芪、党参、苍白术、苏梗健脾益气，补后天助先天；怀牛膝，杜仲补肾强腰，味厚质润，温而不燥；赤白勺、当归养血活血，补而不滞；积雪草、虎杖、石韦、河白草清热利湿解毒，活血化瘀通络。土茯苓、六月雪、制军泄浊排毒，推陈致新。诸药相合，共奏“益肾清利、和络泄浊”之功。

临床上，以此为核心方使用，患者随访观察1 年，其血肌酐稳定，eGFR 较治疗前显著上升，患者服药1年与服药6 个月时的肾小球滤过率相比，肾功能恶化患者无明显增加，好转和稳定的患者占主导地位。以CKD4期为终点事件，进行患者的生存分析可以发现，随着治疗时间增长，发展至CKD4 期的时间间隔越来越长，这也说明长期的中药治疗可以稳定和延缓患者肾功能的进展。

近年来，高尿酸血症对肾功能的影响越来越被重视。国内关于北京市成年人群慢性肾脏病流行病学调查表明[17]，高尿酸血症为CKD 的最强危险因素。在健康人和肾功能受损的受试者，尿酸本身也可以促进CKD的发展,当机体出现尿酸排泄障碍时，尿酸会类似于痛风性关节炎一样形成尿酸盐结晶沉积在集合管，引起肾小管上皮细胞损伤、内皮功能障碍、肾素血管紧张素系统激活、氧化应激等病理改变，最终导致肾小管间质纤维化和肾小球硬化[18]，而降低血尿酸水平能延缓肾脏疾病的进展[19]。本研究亦发现：治疗3、6、9 个月，尿酸异常组的患者肾小球滤过率显著低于尿酸正常组的患者，且尿酸水平的越高，肾小球滤过率越低，两者存在显著相关性，与文献报道相吻合。因此，对于肾功能异常伴高尿酸血症患者来说，临床上应积极地将尿酸控制在一个合适的水平。

本次研究结果显示，益肾清利泄浊方可以在一定程度上稳定CKD3 期患者的肾功能，值得临床应用推广。但本次研究也存在以下不足：患者的原发病及合并用药登记资料不完善，大量患者未留取24小时尿蛋白定量，无法评估中药对蛋白尿的影响，上述情况在今后的研究中均应加以完善。