炎性因子在动脉瘤性蛛网膜下腔出血临床预后中的研究进展

胡北泉 魏风

【关键词】 S100B;MMP-9;动脉瘤性蛛网膜下腔出血;预测

中图分类号：R743.35 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.017

脑血管疾病是一种常见病，它好发于50岁以上中老年人，严重威胁着病人的生命和健康，因颅内动脉瘤（cerebral aneurysm，CA）破裂而死亡的病例约占因脑血管疾病死亡病例的1/4，动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）仍然是人类脑血管病中最急最重的一种，其致死率约为50%。颅内动脉瘤破裂导致患者高死亡率、高残疾率等严重后果的病理生理机制目前尚不十分清楚，通常认为是遗传学、异常血流动力学、血管壁后天退行性变以及出血后氧化应激、炎症反应、脑血管痉挛等多种因素综合作用的结果[1]。据许多临床实验证实，炎性因子S100B蛋白及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）预测aSAH临床预后有重要临床意义，可作为评估预后的临床指标。

1 动脉瘤性蛛网膜下腔出血

aSAH在近年来的诊治效果中取得了很大的提高，然而对于预测aSAH并发症及评估预后还有不足。目前对于aSAH的预后主要根据临床分级法来对此病的进展、治疗风险及预后进行判定，譬如：格拉斯哥评分（Glasgow Coma Scale，GCS）或者原发功能障碍的WFNS及GCS评分;另外评估病情评分为Fisher分级，此评分依靠发病时影像学检查所计算出的脑内出血量来预测脑血管痉挛发生的概率。然而，这些临床分级的因素通常仅包含了病人自我描述的症状及体征，医护人员根据经验进行判断，缺少准确的定量标准，容易产生较大的误差。值得关注的是随着科学的发展，技术的进步，在多种疾病的诊治进程中使用新的体液生化标志物对患者病情及治疗风险的预测成为了目前科技发展的前沿，发病早期生物标志物的预测价值已经引起人们关注[2]。因为在发生aSAH后30%～90%患者出现脑血管痉挛（CVS），从而导致颅内脑动脉持续变小，局部脑组织缺血性功能障碍，引发损伤，是残疾及死亡率较高的主要因素[3～4]。而炎症反应在蛛网膜下腔出血后导致继发性脑组织损害中起到主要作用，可激活患者免疫系统释放炎症细胞及分泌许多炎症因子，这些炎症因子导致脑血管痉挛产生、发展，加重脑细胞水肿，损害脑组织，从而影响预后。众多临床实验及基础实验证实，生物标志物血清S100B蛋白及MMP-9是参与脑内炎症反应的较重要炎症因子，动脉瘤破裂出血后其表达水平提升与蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛程度呈正相关，Hunt-Hess分级级别越高，其表达水平越高，持续越久，预后越差，可从检测血清S100B蛋白及MMP-9的浓度大小角度预测脑血管痉挛程度，故作为aSAH患者预后评估指标。

2 S100B的结构功能及其浓度高低对预测aSAH预后的作用

S100B为一种钙结合蛋白，S是指可溶的，100是指S100B蛋白在饱和硫酸铵溶液中是100%溶解的，S100B是S100蛋白家族中最有活性的一员，它由少突胶质细胞及星形胶质细胞等分泌，主要分布在颅内，在细胞内发挥着信息传递及能量代谢作用[5]。S100B蛋白在神经组织中含量最高，其在脑细胞内外均发挥作用，而且其作用大小由浓度決定[6]。同时S100B为水溶性蛋白，神经组织受到损伤时，它被释放进入脑脊液，然后透过血脑屏障经过中枢神经系统释放到外周血液[7]。而另有研究提示S100B蛋白可以成为中枢神经系统损伤的生化标志物，在外周血液中S100B蛋白高低可直接反映神经组织损伤程度，S100B在外周血中浓度越高，说明神经组织损伤程度越严重[8]，它可以成为早期颅脑损伤程度的敏感监测及预测预后的重要指标之一[9]。实践证明，当急性颅脑损伤时（如外伤性颅脑损伤、脑内出血、缺血缺氧性脑卒中等），S100B蛋白浓度显著增高，而且病情越重、级别越高，其浓度增高尤为明显，同时提示患者预后不良，故被称为颅脑损伤生化标志物[10～13]。当然，S100B蛋白为神经胶质细胞标记的特异性的完整性蛋白，它主要分布在颅内并且具有免疫活性，参与神经元修复与再生[14]。S100B在低浓度情况下的功能主要是营养神经，促进神经元轴突生长，从而使神经修复及增长，同时具有减缓退化作用，而在高浓度情况下对神经的作用则相反，具有毒性作用，促进神经退化过程[15]。刘稚芳等[16]实验证实S100B蛋白在细胞分化、增殖及细胞内发挥信号传导作用，有效预测颅脑损伤病人病情的进展及预后，脑出血后出现脑血管痉挛和迟发性脑梗死，尤其是动脉瘤破裂患者蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛导致急性进展性脑梗死，患者S100B蛋白水平与脑梗死损伤程度及神经功能呈正相关，其浓度高低可用来判定该类患者病情及预后[17]。国外一项前瞻性、单中心研究将109例患者纳入研究，均在发病后48 h内接受动脉瘤栓塞或者夹闭，病人发病15 d之内每日检测血清S100B蛋白浓度，同时随访病人出院时、发病6个月及12个月的预后，多因素分析提示S100B浓度明显增高提示预后不良[18]。检测血液中S100B浓度对于预测aSAH的预后有重要临床意义，值得临床推广。

3 MMP-9的结构功能及其浓度高低对预测aSAH预后的作用

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）为一组损坏细胞外基质的蛋白溶解酶，它具有钙、锌依赖性，MMP参与降解细胞外基质和动脉粥样硬化、动脉斑块的形成、动脉瘤的发展以及破裂密切相关[19]。而MMP-9为MMP家族中一种明胶酶，由巨噬细胞、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞等炎性细胞因子介导生成，专门编码降解结缔组织蛋白等种类锌依赖性蛋白水解酶，它包括蛋白聚糖、弹力蛋白、胶原酶等，能降解多种明胶和胶原，影响脑动脉粥样硬化（AS）进程，使血管斑块活动性增加，引发心脑血管疾病，尤其是在炎症、高血压等刺激时，脑血管内皮细胞破坏，炎性细胞贴附于血管壁，生成多种炎性因子，导致降解颅内小血管基膜，影响血脑屏障，提高脑内血管通透性，促进脑细胞水肿[20]。多项研究提示MMP-9过度降解动脉血管细胞外基质可能导致动脉瘤的形成，促进颅内动脉瘤发生和进展，在血压波动等多种因素影响下容易导致动脉瘤破裂，同时研究也证实动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者，动脉瘤破裂后血液中MMP-9表达量与浓度远高于未破裂动脉瘤患者，浓度越高，脑血管痉挛程度越严重，并发症越多，预后不良[21～25]。动物实验验证，动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者起病几分钟内，颅内小血管基膜的主要蛋白质将会降解，其至少维持24小时，脑细胞发生炎症反应，引发炎症因子MMP-9等大量分泌，多种信号通路开放，将会明显提高脑血管痉挛的发生率[26～27]。MMP-9在脑水肿产生、血脑屏障损坏、继发性颅脑损伤等进程中起到了关键作用，蛛网膜下腔出血后患者血清中MMP-9浓度增高，出现脑血管痉挛的患者增高更明显，预后更不良，反映MMP-9和脑血管痉挛的形成及进展具有相关性，动态检测血液MMP-9含量有利于了解脑出血患者病情的严重程度，及时判断预后及转归[28～29]。

综上所述，血清S100B蛋白及MMP-9可作为预测aSAH预后的重要炎症因子，它们与脑血管痉挛程度有密切的相关性，浓度越高，持续越久，提示脑血管痉挛程度越严重，预后越不良，故可通过检测血清S100B蛋白及MMP-9浓度来预测aSAH临床预后，其影响疾病的发生发展尚需要更多的病理生理机制去证实，同时也需要临床中多予以检测，判断疾病预后。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-05-23 修回日期：2019-06-14）

（编辑：潘明志）