白介素-33及其受体ST2在肝病领域中的研究进展

卢静 赵立峰 凌海瑞 白思特 韦忠恒

【关键词】 白介素-33;ST2;肝炎;肝癌

中图分类号：R575 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.018

白介素-33（interleukin-33，IL-33）已被证实为IL-1家族成员，近些年IL-33及其受体致癌性抑制基因2（Suppression of Tumorigenicity 2，ST2）在心血管疾病、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病中的研究已逐渐引起人们的注意。肝脏作为人体最大的器官，在自身代谢方面有着不可替代的作用，肝脏疾病严重影响着人类的生存及健康，在肝病中最常见的主要有肝炎和肝癌，本文就IL-33及其受体ST2在病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及肝癌方面的相关研究进行综述。

1 IL-33及其受体ST2的特点

在机体免疫系统中，白细胞介素有着不可替代的地位。白细胞介素是由多种细胞生成并作用于多种细胞的一类细胞因子，迄今为止共发现了38个白细胞介素，分别命名为IL-1～IL-38，其功能在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程当中均发挥着独特的作用，另外它们还参与了人体中复杂的生理及病理反应，而IL-33就是其中重要一员。IL-33是2005年被Schmitz等人[1]用计算机分析序列后发现的一种前炎症细胞因子，最初被命名为 NF-HEV（nuclear factor from high endothelial venules），人类IL-33基因定位于9号染色（9p24.1），分子质量约为30 kDa，由270个氨基酸组成，IL-33主要以前体蛋白的形式存在于多种细胞核内，结构上具有细胞因子功能区、核因子功能区，在人类多种细胞均可表达IL-33。由ST2及IL-1受体辅助蛋白（IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP）组成的二聚体是IL-33的受体[1～2]。ST2中真正发挥作用的是全长跨膜型ST2L，ST2L主要表达于Th2细胞、单核细胞、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、活化的粒细胞、肥大细胞等[3]，而IL-1RAcP的主要作用是增加IL-33与ST2的亲和力。当IL-33与其受体复合物ST2/IL-1RAcP结合后，将活化信号传导到细胞内，则会招募MyD88，激活NF-κB、ERK、p38和JNK等信号途径，从而发挥其相应的生物学效应[4]。

IL-33根据靶点有两种生物学功能：IL-33转录翻译为功能蛋白后重新进入核膜而作用于染色质，同时研究发现IL-33作用于内皮细胞的染色质后可抑制内皮细胞的转录水平[5～6]。另一种生物学功能是有活性的IL-33成熟片段分泌至细胞外与ST2L受体结合，发挥生物学效应，促使相应细胞生成细胞因子和趋化因子[7～8]。机体受不良因素刺激（炎症、肿瘤侵袭、创伤、应激等）导致细胞坏死裂解后可释放IL-33，细胞核内的全长IL-33 1-270不具有促炎反应，释放到细胞外的成熟IL-33 95-270、IL-33 99-270和IL-33 109-270可促进炎症反应，激活免疫系统，提供了损伤信号，因此IL-33也被视为警报素的新成员[9～10]。

2 IL-33/ST2在肝炎方面的研究

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是引起乙型肝炎（简称乙肝）的一种DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科;丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）最早由美国科学家发现并命名，也是我们常见的肝炎病毒之一，属RNA病毒。HBV与HCV感染是全球性的公共卫生问题，随着乙肝疫苗的普及率逐年上升，感染率呈下降趋势，而丙肝疫苗尚未研制成功。HBV及HCV相关性肝炎带来的肝硬化及肝癌仍严重威胁着人类的生命健康，尤其是在发展中国家。关于IL-33/ST2与HBV、HCV感染引起的肝炎的相关研究中显示IL-33/ST2在HBV、HCV感染引起的肝损伤及免疫调节中扮演着重要角色。

2.1 IL-33/ST2与HBV相关性肝炎

在动物模型实验中：小鼠中一种被命名为BPS的HBV持久性基因型B菌株，在约50%的小鼠中可持续长达33周，与快速清除的菌株相比，BPS不能诱导暴露后血清IL-21/IL-33的强烈反应，通过注射表达IL-21或表达IL-33的质粒有助于清除预先建立的BPS持久性并保护治愈的小鼠重新挑战BPS;IL-21和IL-33在另一种小鼠模型中可以诱导预先建立的HBV持久性的清除，说明IL-21和IL-33是HBV清除和有效候选药物的有效调节剂[11]。IL-33可以通过恢复CD4+ CXCR5+滤泡辅助T细胞功能，在致病过程中对HBV的体液免疫反应有促进作用，同时，IL-33可以抑制HBV复制和HBeAg的分泌，此外，它还诱导了HBeAb和HBsAb的产生[12]。

在临床实验研究中：HBV诱导的免疫耐受（Immune tolerance，IT）可能由IL-33通过调节HBVx蛋白（HBx）来介导，从而导致CD8+中枢记忆T细胞和CD8+效应记忆T细胞的失衡，并提出：靶向IL-33的临床疗法可能是增强HBV患者免疫应答的潜在方法[13]。慢性乙肝患者（Chronic hepatitis B，CHB）血清中的IL-33及可溶性ST2（Soluble ST2，sST2）的水平均明显升高，HBeAg阳性患者IL-33水平较HBeAg阴性患者高，与ALT、AST及HBV DNA 载量不相关，IL-33随着Child-Pugh评分等级增高而升高，而在有效抗病毒治療后，CHB患者的IL-33细胞因子较治疗前均明显下降，而sST2的水平并没有明显变化[14～15]。但有实验指出[16]不同病程的CHB患者血清IL-33和ST2水平存在差异，并且其血清中的含量与ALT水平相关，随着血清ALT水平升高IL-33和ST2水平也升高，IL-33和ST2可以像ALT一样反映CHB患者的肝损伤，但是血清sST2与IL-33水平无相关性。IL-33参与了CHB的发病机制，并且可能是HBV相关肝损伤的致病因素[17]。

2.2 IL-33/ST2与HBV-ACLF

在急性-慢性乙型肝炎肝衰竭（HBV-Acute and Chronic Liver Failure，HBV-ACLF）的研究中显示：在开始治疗第1周时，健康对照组（Healthy control，HC）、CHB和HBV-ACLF患者血清IL-33水平无显著差异，但三组间血清sST2水平差异显著：HBV-ACLF组最高，CHB组中度，HC组最低，治疗后第1周至第4周HBV-ACLF存活者血清sST2水平显著下降，而HBV-ACLF非存活者血清sST2水平在同一时期保持在较高水平，第1周后的血浆sST2水平与疾病严重程度相关，第3周较高的sST2浓度（≥87 ng/mL）与较差的存活率相关。此外，血清sST2水平与实验室参数和最新的预后评分（CLIF-COF评分，CLIF-CACLF评分和ACLF评分）显著相关，此研究表明可以将血清sST2水平作为预测HBV-ACLF患者6个月死亡率的诊断标志物，并且与最新的预后评分相当。预测HBV-ACLF患者预后的血清sST2临界点分别为第1周76 ng/mL或第4周53 ng/mL，血清sST2水平高于临界点的HBV-ACLF患者的预后往往比临界点以下的患者差。免疫组织化学显示HBV-ACLF患者肝脏切片中IL-33表达低，ST2表达高;HBV-ACLF患者血浆sST2水平较高，ST2蛋白表达增加与肝组织炎症浸润相关。这些均证实了IL-33/ST2途径参与HBV-ACLF的进展，并且血清ST2水平可能潜在地作为该疾病的预后标志物[18～20]。

2.3 IL-33/ST2与HCV相关性肝炎

临床研究显示：慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）患者血清IL-33水平明显高于丙肝自愈患者（Spontaneously resolved HCV，SR-HCV）和HC者，并且与CHC患者的ALT和AST的水平呈正相关，而CHC患者血清IFN-γ和IL-6浓度显著低于SR-HCV;血清sST2水平在CHC和SR-CHC患者中显著高于HC者，但血清sST2和IL-33水平之间无相关性，经干扰素治疗12周后血清IL-33水平降低，而sST2的水平未发生明显变化，这些数据表明血清中IL-33的变化与HCV的持续感染相关，IL-33可能是导致CHC相关肝损伤的致病因子，并且与慢性HCV感染导致的肝组织炎症活动程度相关，而sST2与慢性HCV感染引起的肝损伤间无明显相关[15，21～22]。

基因分子水平的研究显示：IL-33基因rs10975519位点SNP与HCV感染后临床转归有关，TC基因型与TT基因型分别是HCV感染慢性化的独立危险因素和独立保护因素，IL-33血清水平与慢性HCV感染导致的肝组织炎症活动程度相关，sST2与慢性HCV感染引起的肝损伤无明显相关[22]。IL-33不同的基因型在HCV的感染过程中起不同的作用，为IL-33在HBV的靶向治疗中奠定了基础。

2.4 在自身免疫性肝炎方面的研究

自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）患者的血清IL-33、sST2、Th17细胞因子（IL-17A）、Th1细胞因子（IFN-γ、TNF-α）和Th2细胞因子（IL-4）水平显著升高，其血清IL-33水平与促炎细胞因子水平（IL-17A、IL-4）、高丙种球蛋白血症（IgG、IgM和IgA）和肝损傷的标志物（γ-GT/ALP）呈正相关，免疫抑制治疗后，血清IL-33和sST2水平显著降低;在小鼠模型中，用特异性IL-33中和抗体治疗实验性AIH小鼠，可以显著逆转血清ALT/AST的增加趋势，并抑制了IL-4和IL-17A的产生，但并不抑制IFN-γ，因此，IL-33与AIH的发病机制密切相关，其作用可能是通过Th2/Th17介导的免疫反应发挥作用[23]。

3 IL-33及ST2在肝癌方面的研究

肝癌临床实验研究显示，与HC相比，在肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）患者中检测到更高的IL-33、IFN-α和IFN-γ血清水平，并且IL-33可能在HCC中与IFN-α发挥相似的促炎作用，在HCC早期就已被激活，同时，血清与肿瘤组织中高水平的IL-33蛋白反映了疾病发展和转移的程度[24]。但也有实验提出相反观点，即肝细胞癌中IL-33和ST2的mRNA水平不高于正常肝脏[25]。在Brunner等[26]的研究中，首次表明切除的HCC标本中IL-33的一个重要来源是介导细胞毒性作用的效应-记忆CD8+T细胞群，也首次发现IL-33细胞对HCC肿瘤组织的局部浸润是与HCC切除术后存活率增加相关的独立预后因素，IL-33介导产生的效应-记忆CD8+T细胞可延长患者生存期。

体外模型实验显示，IL-33可促进p38的活化，增加了肝癌干细胞标志物表达水平和上皮-间质转化样改变，并证明IL-33/p38轴在长期烟草烟雾暴露诱导的肝癌干细胞样特性获得中起重要作用[27]。在IL-33的作用下，肝癌细胞中β-链蛋白、MMP-2以及MMP-9蛋白的表达均显著下降，并与剂量和时间呈依赖性，肝癌细胞间黏附分子-Ⅰ、人类白细胞抗原-Ⅰ的表达率显著增加，且CD44表达显著下降，肝癌细胞对细胞外基质的亲和力及肝癌细胞聚集程度均降低，肝癌细胞的微丝数量和细胞骨架的面积显著降低，且与剂量相关，因此，IL-33能够有效抑制肝癌细胞的迁移和侵袭，并且有降低细胞骨架微丝数量和面积的作用[28]。分泌型IL-33可显著抑制hepa1-6细胞增殖，但不影响肝癌细胞的细胞凋亡及肝癌细胞的细胞期[29]。

4 小结

综上所述，IL-33/ST2在HBV、HCV感染引起的慢性炎症过程中，在病毒的清除、肝脏损伤、体液免疫、评估预后等方面，在自身免疫性肝炎中介导的炎性反应以及IL-33及其受体ST2与肝癌发展、转移及预后方面均起着重要的作用，IL-33不同基因位点所凸显出的不同作用为免疫靶向治疗奠定了基础。但是目前有关IL-33/ST2在肝病领域中的临床实验数据仍是有限的，同时由于IL-33/ST2介导的免疫反应并不只是与单一器官或组织有关，因此，IL-33/ST2在肝病领域的研究仍值得我们关注。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-03-22 修回日期：2019-04-10）

（编辑：潘明志）