PARP 抑制剂在BRCA 胚系突变乳腺癌治疗中的研究进展

李太军

乳腺癌是我国女性人群较为常见的恶性肿瘤,在一定程度上威胁到女性人群的生命健康。降低乳腺癌死亡率的重要手段是早发现、早诊断以及早治疗等。虽然乳腺癌死亡率呈逐年下降趋势,但是晚期乳腺癌患者的预后效果比较差,尤其是三阴性乳腺癌(TNBC),由于三阴性乳腺癌中的雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2 均为阴性,缺乏特异性治疗方法,因此在治疗过程中具有较大局限性,最终降低患者的预后效果。乳腺癌具有较强的遗传背景,通过检测易感基因突变可有效筛查高危人群,便于及早防控。国外研究资料显示,BRCA 是乳腺癌常见易感基因,发达国家已经开展对BRCA 基因的检测［1］。相关研究资料显示,80%左右的BRCA 胚系突变乳腺癌分子分型为三阴性乳腺癌。BRCA1 和BRCA2 基因是具有抑制恶性肿瘤作用发生的抑癌基因,在双链基因损伤和修复过程中发挥重大作用。如果BRCA1 和BRCA2 基因发生突变,将导致基因不稳,增加罹患恶性肿瘤几率。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶通过识别结构损伤的基因片段而被激活,继而参与碱基切除修复,是基因损伤修复的重要分子,在基因损伤修复以及细胞凋亡过程中具有重要价值。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶、BRCA 是基因损伤修复途径的关键影响因素,通过不同机制有效识别基因损伤。也有学者认为,同时抑制BRCA 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶功能能够对肿瘤细胞具有协同致死效果［2］。除此之外,有学者因此研发聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂成为治疗BRCA 胚系突变乳腺癌患者的研究热点。

1 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的作用机制

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是存在在真核细胞中的核酶,在基因单链损伤与修复中具有重要作用。有学者认为,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂通过阻断基因单链损伤修复,通过在基因双链损伤修复异常的肿瘤细胞以合成致死方式杀死肿瘤细胞。有关指南推荐用于乳腺癌患者的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂有以下几种：①瑞卡帕尼；②奥拉帕利；③尼拉帕尼。将奥拉帕利用于铂剂敏感复发性乳腺癌患者的维持治疗中具有一定效果。奥拉帕利是唯一一款用于乳腺癌治疗的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂,与此同时也是唯一获批的乳腺癌靶向治疗药物。调查研究显示,奥拉帕利相比起抗血管生成药物有特异性BRCA 突变治疗优势,临床治疗效果显著。国外学者发现BRCA基因突变的胚胎干细胞对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂较为敏感,因此证实聚腺苷二磷酸核糖聚合酶与BRCA 信号通路共同参与到基因损伤修复中。

2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂治疗BRCA 胚系突变乳腺癌的具体作用机制

有关研究资料显示,在哺乳动物细胞中,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族拥有17 个成员,参与到基因损伤和修复中的成员有：①聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1；②聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2；③聚腺苷二磷酸核糖聚合酶3。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 是参与基因修复的主要成员,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶3 的参与比较少。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 由一千多个氨基酸残基组合而成,当基因损伤发生单链断裂情况时细胞会启动基因损伤应答程序,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 可检测到基因单链损伤缺口,通过糖基化分解成烟酰胺,再使得受体蛋白以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 自身形成二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合物,避免损伤部位周围的基因分组与损伤的基因重组,与此同时吸引基因修复蛋白。当聚腺苷二磷酸核糖聚合酶功能受损时单链断裂持续存在,极易导致基因双链断裂,继而使得受损基因复制物逐步积累。在缺乏同源重组修复的肿瘤细胞中,如果携带BRCA1、BRCA2 基因,突变乳腺癌将缺乏代偿机制,使得肿瘤细胞无法修复基因损伤,最终使得肿瘤细胞死亡,上述机制即为协同致死效应。两种突变同时存在将导致细胞死亡,在同源重组途径中存在的缺陷会导致细胞发生不可逆转的损害。因此,根据系统致死效应可充分利用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂诱导携带BRCA 胚系突变的肿瘤细胞死亡。有关研究资料显示,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶联合化疗,结果显示聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂能够通过削弱肿瘤细胞的基因损伤修复能力,从而提高化疗效果。还有研究资料显示,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂与铂类化疗药物在基因损伤修复缺陷的肿瘤过程中具有分子缺陷作用,继而为不能忍受铂类药物治疗的患者提供替补方案。

3 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的具体分类以及在BRCA 胚系突变乳腺癌患者治疗中的研究现状

3.1 奥拉帕尼 调查研究显示,奥拉帕尼包装有胶囊装和片剂装两种类型。国外学者在携带BRCA1 和BRCA2 突变的晚期乳腺癌患者中发现,300 mg 片剂装的奥拉帕尼与400 mg 胶囊装的奥拉帕尼治疗效果类似。有学者在携带中晚期BRCA 胚系突变乳腺癌患者以及复发三阴性乳腺癌患者中发现高剂量奥拉帕尼治疗的危险性高于低剂量奥拉帕尼［3］。一项国际开放性的临床研究结果显示,相比起标准治疗方案,对携带BRCA1、BRCA2 突变的乳腺癌患者使用奥拉帕尼能够让患者的无进展生存期从122 d 延长至210 d,与此同时进行奥拉帕尼治疗的患者总有效率达62%,而标准化疗总有效率为30%,因此说明奥拉帕尼治疗总有效率显著高于标准化治疗［4］。上述研究结果显示奥拉帕尼在携带BRCA 胚系突变乳腺癌患者中能够显著提高其生存质量,积极改善预后效果。

3.2 鲁卡帕尼 鲁卡帕尼是经过美国食品药品监督管理局批准的口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂,最早被用于BRCA 胚系突变的晚期卵巢癌患者中。有学者调查显示,对BRCA 胚系突变的乳腺癌患者以及卵巢癌患者评价鲁卡帕尼的治疗有效性,结果显示乳腺癌患者与卵巢癌患者对鲁卡帕尼的耐受性高,单纯给药持续时间高达24 h［5］。但是,在一项临床试验研究中,静脉滴注鲁卡帕尼联合化疗能够有效治疗转移性乳腺癌患者,结果显示9 例BRCA 胚系突变乳腺癌患者中有2 例完全缓解(占22.2%)［6］。对鲁卡帕尼在BRCA胚系突变乳腺癌患者中的代谢分布状况来看,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂能够有效转运鲁卡帕尼,从而在脑组织中有效聚集,继而提示在聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂中通过改善多药转运体来提高临床治疗效果。有关研究结果显示,鲁卡帕尼对BRCA 胚系突变乳腺癌患者的具体治疗效果需进一步明确,具体用药剂量无统一标准［7］。

3.3 尼拉帕尼 尼拉帕尼是一种选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂,尼拉帕尼已被用于实体瘤的临床中。一项研究显示,在30 例转移性乳腺癌患者中,其中有6 例携带BRCA 胚系突变。其中资料显示,只有1 例携带BRCA 胚系突变乳腺癌患者在经过尼拉帕尼治疗后能够得到有效缓解。一项临床研究资料显示,尼拉帕尼的用药剂量为300 mg/d,尼拉帕尼的半衰期比较长,当维持用药剂量在300 mg/d 时尼拉帕尼半衰期高达36 h。有关试验资料显示,转移性卵巢癌患者对尼拉帕尼的治疗效果具有较高耐受性。上述研究结果提示虽然尼拉帕尼在BRCA 胚系突变乳腺癌患者中具有一定治疗作用,但是具体疗效不够明确。

3.4 维利帕尼 现有多项研究资料显示,维利帕尼在早期高危乳腺癌患者治疗中接受卡铂联合维利帕尼化疗的效果显著,完全缓解率高达50%,标准卡铂化疗患者的完全缓解率为25%,因此显示卡铂联合维利帕尼化疗的治疗总有效率高于标准卡铂化疗方案；经过检测结果显示,维利帕尼联合卡铂化疗中有20%左右的患者携带BRCA 胚系突变,标准卡铂化疗方案中有4%患者携带BRCA 胚系突变［8-10］。另外一项评估资料显示,卡铂联合维利帕尼治疗方案中显示,紫杉醇、维利帕尼、卡铂药物治疗的药理学完全缓解率显著高于单纯应用紫杉醇药物,与联合用药(紫杉醇联合卡铂)比较无统计学意义(P＞0.05)。在综合考虑到联合用药的副作用后可能是潜在有效治疗方式。

4 小结

综上所述,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在BRCA 胚系突变乳腺癌患者中的治疗效果为靶向治疗提供希望,联合用药可增强聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂活性,促使深入研究聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂,再进一步明确聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在乳腺癌患者治疗中的具体作用机制。