唑来膦酸联合调强放疗对luminal A 型乳腺癌骨转移患者癌痛的疗效观察

赵恩洪

骨是恶性肿瘤远处转移的好发部位之一。骨转移在晚期乳腺癌患者中的发生率为65%～75%,而首发为骨转移者占27%～50%［1］。乳腺癌骨转移治疗方法包括化疗及靶向治疗、双磷酸盐治疗、手术治疗、放射治疗、镇痛及其他支持治疗如内分泌治疗。放疗联合唑来膦酸是骨转移瘤的主要治疗方法,可有效缓解患者的骨疼痛症状,明显改善生活质量并延长生存。近年来在骨转移的晚期乳腺癌治疗上取得了较大进展,尤其是在进展缓慢的luminal A 型乳腺癌首选内分泌治疗,本文旨在探讨唑来膦酸联合调强放疗对luminal A型乳腺癌骨转移患者癌痛的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2014 年1 月～2017 年1 月收治的luminal A 型乳腺癌骨转移患者56 例作为研究对象。纳入标准：①女性,年龄55～70 岁；②分子分型分类为luminal A 型；③须经骨放射性核素计算机断层摄影(ECT)、CT、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像-X 线计算机体层成像仪(PET-CT)其中一项证实为骨转移；④预计生存期≥6 个月,不合并内脏转移,无严重心、肝、肾功能障碍；⑤对疼痛程度能够自我评估；⑥病变全部为溶骨性改变。

1.2 治疗方法 所有患者均采用直线加速器同步加量调强放疗(SIB-IMRT),射线能量为6 MV 的X 线。具体操作方法：患者采取仰卧位,使用热塑体膜固定。对患者采用CT 模拟机扫描,LANTIS 网络数据传输至MONACO 计划系统。在CT 上精确勾画靶区及危及器官,勾画遵循国际辐射学单位委员会第50 及62 号文件规定进行,大体肿瘤体积(gross tumor volume,GTV)、临床靶区(clinical target volume,CTV)、计划靶区(planning target volume,PTV)。计划处方为：PTV：30 Gy/10 次/2 周,放射治疗计划为逆向设计的调强放疗计划,计算机逆向计划系统自动优化。放射治疗采用医科达直线加速器6 MV 的X 线治疗,放疗第1 天开始口服来曲唑,2.5 mg/次,1 次/d,连续用5 年,同一天开始唑来膦酸静脉滴注,4 mg 溶于生理盐100 ml 中,静脉滴注,时间≥15 min,每28 天重复1 次。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 止痛效果 按数字分级法(NRS)分为：0 分：无痛；1～3 分：轻度疼痛；4～7 分：中度疼痛；8～10 分：重度疼痛。疗效判定标准：CR：疼痛评分为0 分；PR：疼痛评分较治疗前下降>3 分；MR：疼痛评分较治疗前下降≤3 分；NR：疼痛评分较治疗前无下降,或上升。疼痛有效缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。同时观察患者治疗前后总疼痛评分变化。

1.3.2 生存期 统计患者治疗后1、2、3 年生存率,同时观察骨密度变化。

1.3.3 不良反应 统计患者不良反应发生情况。

2 结果

2.1 止痛效果 治疗后,CR患者15例,PR患者35例,MR 患者6 例,NR 患者0 例,疼痛有效缓解率为89.3%(50/56)。治疗前总疼痛评分为312分(3分5例,4分8例,5 分12 例,6 分17 例,7 分10 例,8 分3 例,9 分1 例),治疗后为80 分(0 分15 例,1 分20 例,2 分14 例,3 分2 例,5 分4 例,6 分1 例)。

2.2 生存期 治疗后1 年生存率为82.1%(46/56),2 年生存率为53.6%(30/56),3 年生存率为19.6%(11/56)；所有患者的放疗病灶骨密度都有所增加。

2.3 不良反应 在放疗期间,有21 例胸椎、腰椎骨转移患者出现恶心、呕吐等消化道反应,对症处置,未影响治疗进程；69.6%(39/56)患者在每次注射唑来膦酸后出现发热,对症处理后好转。

3 讨论

乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤,是我国女性第一高发恶性肿瘤,且发病率逐年升高,位于女性肿瘤相关死亡率的第二位,骨骼是晚期乳腺癌最常见的转移部位,发生率约70%,且以胸椎、腰椎等中轴骨多见,更易发生SREs,其中以骨痛最为常见。而在乳腺癌的分子分型中luminal 型乳腺癌较其他分型乳腺癌更易发生骨转移［2］,luminal A 型更容易从内分泌治疗中获益,使患者长期生存率有所提高。

乳腺癌骨转移作为全身性疾病,以全身治疗为主,包括化疗及靶向治疗、双膦酸盐治疗、内分泌治疗、镇痛治疗等,局部治疗的主要目的是减轻局部疼痛,降低病理性骨折风险,局部治疗包括放射治疗、手术治疗。放射治疗是治疗乳腺癌骨转移骨痛最常用且有效的方法,它主要是通过射线作用使癌细胞活性降低、细胞因子的分泌减少、胶原蛋白的合成增加,从而有效地抑制癌细胞的扩散,促进新骨形成及溶骨性病变再钙化以及缓解患者骨痛症状的作用,另外在提高患者生存率和预后方面也具有一定的疗效,同时降低病理性骨折的风险,放疗常用剂量及分割方法包括40 Gy/20 F/4 w,30 Gy/10 F/2 w,20 Gy/4 F/2 w,8 Gy/F 等。以往大量的研究显示,放射治疗不推荐治疗时间>2 周的治疗方案,本研究采取30 Gy/10 F/2 w 的分割方式行调强放射治疗,调强放疗的优势在于保证靶区剂量的同时降低了周围正常组织的受量［3］,总体疗效良好；放射治疗通过射线发挥抗肿瘤作用,但还要联合唑来膦酸达到一定的骨修复程度才能更好的减轻症状。唑来膦酸作为第三代双磷酸盐,具有疗效更好、副反应更低、使用更方便等优点。唑来膦酸结构中含有环状侧链,和含有直接侧链的第一、二代双磷酸盐比较,更好的抑制巨噬细胞分化为破骨细胞和降低破骨细胞的活性,抑制骨吸收,防止骨破坏,进一步提高了作用强度和疗效,可有效预防和延迟SREs 的发生［4］。对于luminal A 型乳腺癌骨转移且不合并内脏转移的患者,相对生存期较长,在全身治疗时应首先选择毒性低、耐受性好的治疗方案,内分泌治疗相对于化疗具有毒性低、身体耐受性好,可以长期给药,延长药物作用时间,更好的延缓疾病进展,但芳香化酶抑制剂治疗绝经后乳腺癌患者容易引起骨丢失(CTIBL),三大临床研究—Z-FAST、ZO-FAST、E-ZO-FAST［5,6］显示,唑来膦酸有预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失的作用,故唑来膦酸在治疗乳腺癌骨转移的同时,可预防因内分泌治疗引起的CTIBL。

本研究所选择的患者均为luminal A 型,采取了调强放疗联合唑来膦酸、来曲唑的治疗方案,取得良好的治疗效果,治疗后疼痛有效缓解率为89.3%(50/56),治疗前总疼痛评分为312 分,治疗后为80 分。治疗后1 年生存率为82.1%(46/56),2 年生存率为53.6%(30/56),3 年生存率为19.6%(11/56)；所有患者的放疗病灶骨密度都有所增加。整体疗效与王向茹等［7］报道数据相似,但患者更容易耐受,患者经济负担较轻。

综上所述,luminal A 型乳腺癌骨转移采用唑来膦酸联合放疗、内分泌治疗,可显著的减轻疼痛,延长生存期,提高生存质量,减少SREs 发生。但同时要根据病变位置、患者身体状态等条件来调整具体治疗方案,比如调整单次放疗剂量、双磷酸盐给药周期、改变内分泌治疗药物,是否能带来更大收益,需进一步研究。