揭开肠促胰素类新型降糖药的面纱

●祝海

近来，随着医学科技的发展，用于治疗糖尿病的新型降糖药不断出现。其中，有一类降糖药与肠道内分泌的激素密切相关，这就是肠促胰素类药物。

由于这类降糖药在国内上市不久，大多数糖友对它们缺乏了解，使用者较少。那么，肠促胰素究竟是何物，它从哪里来？作为降糖药物，又有哪些特点与优势？这些广大糖友关心的问题，下面就做一简要介绍。

肠促胰素：促进胰岛素分泌的信使

我们都知道，胰岛β细胞分泌的胰岛素是降低血糖的激素。在以往，科学家们普遍认为胰岛β细胞分泌胰岛素的过程，主要由高血糖浓度触发。即饭后升高的血糖浓度会刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而使血糖降到正常水平。

但这一认知始终无法解释这样一种现象：在摄入等量葡萄糖的前提下，口服葡萄糖时体内产生的胰岛素量，要比直接静脉注射葡萄糖时产生的胰岛素量显著增多。这意味着“口服”这一需要肠道参与的过程，可通过其他渠道，刺激胰岛β细胞分泌更多胰岛素。

随着细胞和分子生物学的发展，这层神秘的面纱被慢慢揭开。上世纪60年代，国外学者麦金太尔等发现，肠道细胞在吸收葡萄糖入血的同时，会同步分泌一种肠源性信使激素——肠促胰素，它能“告知”胰岛β细胞加紧分泌胰岛素，以做好降血糖的准备。

糖友普遍存在肠促胰素效应减弱问题

正常人在进餐后，肠促胰素开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的升高和波动，这被称之为“肠促胰素效应”。随后的研究进一步发现，“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后分泌的胰岛素总量的50%以上。但2型糖尿病患者，其“肠促胰素效应”普遍不足。1986年瑙克等人发现，2型糖尿病患者普遍存在肠促胰素作用减退的现象，主要表现为进餐后肠促胰素浓度升高幅度较正常人有所减小。这提示，肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。

肠促胰素是一类肠源性激素，包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等。其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。

于是，科学家们便将肠促胰素作为2型糖尿病治疗用药的一个新研究方向。研究者合成和制备了类似的激素，并通过静脉注射至2型糖尿病患者体内，由此发现了肠促胰素GLP-1类似物的降糖活性。

肠促胰素的降糖机制

1.促进胰岛β细胞分泌更多胰岛素额外补充肠促胰素GLP-1类似物，可缓解2型糖尿病患者“肠促胰素效应”减弱的现象，促使β细胞分泌更多胰岛素。同时，肠促胰素还可促进胰岛β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，增加胰岛素的合成，改善β细胞功能，从而延缓甚至逆转糖尿病的进展。

已有研究证实，肠促胰素促进胰岛β细胞分泌胰岛素是以葡萄糖浓度依赖性方式发挥作用的。即当血糖浓度过低时，肠促胰素降血糖作用停止，使得血糖不至于降得过低，从而避免出现低血糖。

2.阻止胰岛α细胞分泌可致血糖升高的胰高血糖素 胰岛中除了分泌胰岛素的β细胞，还有一种分泌胰高血糖素的α细胞，以便在血糖消耗完毕时，及时升高血糖。α细胞如不恰当地发挥作用也是糖尿病血糖升高的机制之一。肠促胰素不仅可促进β细胞分泌更多胰岛素，它还可以抑制α细胞的作用，从而使血糖下降。

此外，肠促胰素对α细胞的作用也是依赖葡萄糖浓度发挥作用的，即血糖高时它才抑制α细胞分泌胰高糖素，从而达到降血糖目的，因此有人将肠促胰素类降糖药称为“聪明的降糖药”。

3.降低胰岛素抵抗程度，发挥“胰岛素增敏剂”功效 不少2型糖友存在胰岛素抵抗的问题，即身体不再那么听胰岛素的话，去及时消耗掉葡萄糖。后续的研究证实，肠促胰素可以让肌肉和其他细胞动起来，增强组织对葡萄糖的摄取和利用，以改善胰岛素抵抗问题。

4.延缓胃排空，降低食欲，具有减轻体重的功效 血糖的主要来源是我们从食物摄入的碳水化合物。它们进入胃部后，会被排空到肠道中消化、吸收。肠促胰素可抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空，从而减少葡萄糖进入血液的速度。此外，它还可作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），从而使人体产生饱胀感和食欲下降，通过减少摄入碳水化合物的量，以减少葡萄糖进入血液的量。

临床应用的肠促胰素类药物

要将肠促胰素GLP-1应用于临床也面临着一些问题，那就是人体自身产生的GLP-1极易被体内的二肽基肽酶4（DPP-4）降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这一特点大大限制了GLP-1的临床应用。

为解决这一难题，学者们已经提出两种方案，来延长其作用时间：一是开发GLP-1受体激动剂或称肠促胰素类似物；二是开发DPP-4酶抑制剂。

1.GLP-1受体激动剂 该药可以模拟天然GLP-1的生理功能，且作用时间延长，使其成为治疗2型糖尿病的有效药物。与天然GLP-1一样，GLP-1受体激动剂可以与GLP-1受体结合，发挥血糖依赖的促胰岛素分泌及抑制高血糖素分泌的作用，同时可以改善胰岛β细胞功能，通过抑制食欲等途径降低体重。

目前我国上市的GLP-1受体激动剂有5种，分别是艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂。根据作用时间，分为短效和长效两大类。短效制剂：艾塞那肽（每日注射2次），贝那鲁肽（每日注射3次）；长效制剂：利拉鲁肽、利司那肽（每日注射1次），艾塞那肽周制剂（每周注射1次）。

目前认为，如果口服降糖药或者注射基础胰岛素疗效不佳，就可以联合应用GLP-1受体激动剂。

GLP-1受体激动剂常见不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等，多数为轻中度，呈一过性，很少会导致治疗停止。通过小剂量给药，缓慢加量的方法，可以显著减少胃肠道反应。

2.DPP-4抑制剂 该药通过抑制DPP-4的蛋白水解活性，从而提高体内GLP-1的浓度，进而刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，达到控制血糖的目的。

目前，我国上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀5种（俗称格列汀类降糖药），均为口服制剂，除维格列汀每日2次，其他均为每日1次给药。

研究显示，DPP-4抑制剂无论单药治疗，还是与二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或胰岛素联合使用，均具有较高的有效性与安全性。该药具有不增加患者体重、低血糖风险和不良反应少见等优点。对于传统口服降糖药物禁忌或不耐受的患者可以使用DPP-4抑制剂单药治疗，对于已经使用降糖药物治疗但血糖控制不达标的患者可以加用DPP-4抑制剂联合治疗。