急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术术后无复流相关因素的研究

万尊慧，王珍霞，张 城，张筱彤，陈 宇

(1.吉林大学中日联谊医院心血管内科，吉林 长春 130000；2.长春市中心医院，吉林 长春 130000)

急性心肌梗死(AMI，简称心梗)后行经皮冠状动脉介入术(PCI)是血运重建的首选治疗方案。通过PCI可使患者的梗死相关动脉(IRA)恢复正常血流，大部分患者的心肌得到有效的灌注，但仍有部分患者即使开通了IRA，但心肌仍无法获得正常的血流灌注，从而出现无复流的现象。其可导致心肌彻底坏死、梗死范围增大、心室扩张和重构，导致心衰和恶性心律失常等并发症，严重影响患者的预后[1]。因此，AMI患者PCI术后心肌是否得到有效的灌注是PCI成功的首要问题，本文对无复流现象的相关问题进行以下综述。

1 概念及目前的现状

无复流(NR)现象是指急诊PCI术后机械性梗阻已经消除，血管腔达到再通，无显著残余狭窄或夹层，仍然存在前向血流障碍(TIMI血流≤2级)，心肌不能得到充分有效的灌注。AMI起病急，死亡率高，尽早在治疗时间窗内开通IRA，实现冠脉再通是治疗的关键，PCI是目前公认的的最佳治疗手段，但是约有10%～30%的AMI患者在PCI术后发生NR。NR是AMI远期心血管不良事件发生的独立预测因素，其死亡率是正常血流组术后的10倍，需要引起重视[2]。

2 发生的机制

无复流现象的机制尚未阐明，目前多认为是心肌再灌注所致多种因素共同作用的结果，可以归纳为以下几个方面。

2.1内皮细胞的损伤：心肌缺血导致内皮细胞水肿，微循环管腔变窄，内皮素(ET)表达明显增加，加重微血管痉挛，导致无复流现象的发生[3]。此外内皮细胞损伤导致黏附分子表达增多，使细胞之间黏附增多，造成心肌微循环的堵塞，加重缺血缺氧。

2.2微循环的病变：斑块碎片及微小的血栓脱落造成微血管远端栓塞，进一步触发级联反应导致微循环内血栓的形成，此外，破碎的斑块会产生血栓素A2等缩血管物质，导致微血管痉挛，加重微循环的栓塞。PCI术后对血栓负荷重的患者行血栓抽吸可明显降低无复流的发生率，考虑远端栓塞是NR发生的主要机制[4]。

2.3再灌注的损伤：心肌缺血再灌注后可导致血管内皮细胞的损伤，考虑与氧自由基产生过多、细胞内钙超载、线粒体的功能障碍、炎性反应的发生等因素相关，多种机制协同作用，导致心肌细胞的损伤或凋亡，加重心肌细胞的水肿，导致NR的发生。

2.4炎性反应：心肌缺血再灌注时，大量炎性细胞被激活，导致白细胞等聚集在受损的血管内，从而造成微循环堵塞。研究发现，心梗无复流患者白细胞比例、C-反应蛋白显著高于PCI后血流正常的患者，中性粒细胞与淋巴细胞的比值是PCI后出现NR的独立预测因子[5]。此外氧自由基加重炎性反应对无复流现象的发生也起了重要的作用。

2.5心肌细胞的水肿：心肌细胞肿胀和基质水肿压迫毛细血管，影响心肌灌注，导致无复流现象的发生。利用甘露醇和地塞米松可减轻无复流现象的发生，提示这一机制也参与了无复流的发生。研究发现，增加血浆的渗透压，对无复流现象的防治效果欠佳，考虑心肌细胞水肿所致机械性压迫并非主要原因。

2.6神经因素：AMI时交感神经兴奋，引起α受体介导的血管收缩、局部血管紧张素Ⅱ受体增加，可导致或加重无复流现象。研究发现，乌拉地尔阻断α肾上腺素能神经可以降低心外膜血管的收缩，可改善冠脉微循环。

2.7个体易感性：遗传因素[6]、后天获得性因素导致微血管的病变可导致无复流的发生。合并糖尿病及高胆固醇血症的患者易发生无复流，其可能的机制为二者均可引起炎性反应，导致微血管的损伤[7]。

2.8影响无复流发生的临床因素：研究发现，高龄、长期吸烟史、糖尿病病史、STIMI、心源性休克、发病至IRA开通的时间、术前TIMI的分级、病变的长度、血栓负荷程度、使用主动脉球囊反搏术(IABP)均与PCI术后无复流的发生密切相关。其中，发病至冠脉再通的时间是无复流发生的最强预测因子[8]，时间越短，NR发生率越低。入院时低血压、病变长度>20 mm、侧支循环0～1级、血栓负荷评分>4分和使用IABP是发生NR的独立危险因素[9]。此外，置入支架数目、PCI术中球囊扩张的次数、最大扩张压力都可能与NR相关。

3 诊断的方法

3.1冠脉造影：冠脉造影是诊断NR的主要手段，其可以通过观察冠脉内的血流情况，直接或间接反映心肌是否得到有效灌注。评估方法包括：TIMI血流分级、校正的TIMI计桢法(CTFC)、TIMI心肌灌注分级(TMPG)、心肌呈色分级(MBG)等。目前最常用的是TIMI血流分级，IRA开通后远端TIMI分级≤2级可诊断无复流，但部分患者即使TIMI分级达到3级仍存在无复流现象，但TIMI血流分级对判断远端微循环是否得到有效灌注仍存在局限性。校正的TIMI计桢法(CTFC)分析时，无复流现象常常呈现为血管末梢出现“胡须征”。相较于传统的TIMI血流分级，CTFC可以更好地通过冠脉微循环的水平评估是否出现无复流现象。TMPG分级是根据造影剂进入微循环的强度及清除速度划分为4级，在PCI后TIMI分级≥3级的患者中TMPG分级0～1级也被定义为无复流，但其仍具有一定的主观性。MBG是指向冠状动脉注射对比剂后，可以通过研究造影剂在心肌组织中的分布、心肌染色的颜色深度以及对比剂的清除程度判断心肌是否得到有效的灌注，MBG可划分为3级，级别≤1时诊断为无复流。与经典的TIMI血流分级相比，MBG诊断的敏感性及特异性大大提高，研究表明，TIMI 3级的患者，MBG分级≤1也定义为无复流。

3.2心电图及生化标志物：AMI再灌注后，ST段回落延迟或下降后又抬高，有助于无复流的诊断。ST段回落<50%更易发生NR[10]。研究表明，MBG分级为2～3级或TIMI分级为3级的患者中约1/3没有ST段的回落，因此可联合MBG对无复流进行评估。生化标志物包括肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白，它们再通1 h的值与基础值的比值增高及峰值延迟出现可能出现NR。

3.3心肌声学造影(MCE)：MCE是指将造影剂经声学处理后注入冠状动脉，从而对微循环的灌注情况进行评估。微气泡经周围循环进入冠脉血管床，通过其产生的超声回声增强效应，显示灌注的心肌[11]。MCE检测时，通过观察病变血管有无血流灌注或声学造影剂微泡是否在心肌内异常停留来判断是否出现无复流。研究表明，MCE通过超声进行检测，不能完整观察到整个心肌(如左室外侧壁)，因此其在NR的诊断的使用中存在局限性。

3.4核素心肌灌注显像(RMPI)：因正常心肌细胞能选择性摄取某些放射性显像剂，而坏死心肌因无法正常摄取显像剂而呈现缺损现象。RMPI通过利用心肌的该特性，因在心肌内的显像剂的量与心肌局部血流量呈现正相关，因此能很好地反映心肌是否得到有效灌注。

3.5心肌核磁共振(CMR)：CMR用来评价冠脉微循环、左室射血分数等，且其诊断的准确率也明显高于其他方法。CMR通过注入造影剂后，梗死后损伤的局部心肌组织间隙出现造影剂滞留，导致无复流的区域因高密度的造影剂聚集呈现白色，从而直接分辨出无复流的区域[12]。

3.6冠脉多普勒血流导丝：通过采用冠脉多普勒血流导丝，进行血管内超声检查，测定平均及时相性冠脉血流速度和冠脉血流储备(CFR)指数。当收缩期早期出现逆向血流、顺向血流速度下降及舒张期血流速度迅速下降均与无复流现象密切相关，其中收缩期逆血流有更高的敏感性和特异性。应用血管扩张药物激发冠脉反应性充血，评估CFR指数(极量血流/基础血流)，若CFR指数下降，提示无复流现象的发生。研究发现，与冠脉造影相比，冠脉内导丝测定能更好地反映无复流的发生[13]。

3.7其他：如心肌闪烁扫描术、光学相关断层显影等也辅助无复流的诊断。采用多种方法综合判断可使心肌灌注评价的准确性大大提高。

4 临床治疗

4.1药物治疗

4.1.1血管扩张剂：包括硝酸甘油、硝普钠、腺苷、非二氢砒啶类钙离子拮抗剂、尼可地尔等。

硝普钠可在细胞外代谢产生一氧化氮(NO)，其可直接舒张阻力血管、抗炎及抑制血小板的聚集改善微循环，降低无复流的发生。其半衰期短，对血压影响小，相对安全。研究表明，冠脉内给予硝普钠后可改善TIMI血流分级，对治疗无复流发挥有效作用[14]。冠脉内注射硝普钠联合替罗非班相比单用替罗非班，在改善心肌灌注和缩小梗死面积方面的效果更显著。

尼可地尔是ATP敏感的钾通道开放剂，可激活钾通道的开放，抑制中性粒细胞的活化减轻炎性反应、减轻心肌损伤程度，可使心肌微循环得到改善。研究表明，尼可地尔可显著改善微循环，降低心肌再灌注的损伤[15]，术后给予尼可地尔可显著降低再灌注损伤的发生率[16]，并能减少MACE的发生。

腺苷通过抗血小板的激活、降低中性粒细胞的聚集，减低钙超载及氧自由基的形成，可舒张血管，改善冠脉血流。研究表明，于冠脉注入腺苷，能明显改善微循环，使心肌得到有效灌注[17]。其虽可改善冠脉造影的血流分级，但对减少MACE的发生无确切有利证据[18]。因此，是否需要预防性地使用腺苷仍存在争议。

钙通道阻滞剂可通过内皮细胞介导血管舒张，还可以选择性阻断钙通道受体，防止钙内流，减轻心肌细胞内钙超载，可以降低心率，常用的有维拉帕米和地尔硫卓。Abdelaziz[19]研究发现，冠脉内注射维拉帕米与硝普钠相比，前者可明显改善微循环、有利于心肌灌注和心功能的恢复。地尔硫卓也可明显增加冠脉血流，减少TIMI血流分级及MACE的发生，但二者是否对左室射血分数的改善起到积极作用仍存在争议[20]。

山莨菪碱是M胆碱能受体拮抗剂，其可以调节自主神经间的平衡；缓解微循环的痉挛、减少血栓的形成，保证冠脉灌注压；预防细胞内钙超载导致的再灌注心律失常，减少脂质过氧化，降低缺血再灌注心肌肿胀，抑制心肌细胞凋亡。研究表明，其可改善AMI患者PCI术后血流分级且提高左室射血分数[21]，且剂量与效果呈正相关[22]。

4.1.2GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂-替罗非班：替罗非班能抑制血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受体，阻断血栓形成的最终通路，起到强大的抗血栓作用；抑制血小板激活过程中释放的炎性介质，改善炎性反应；增强NO的活性，改善内皮细胞的功能。其抑制血小板的效果与剂量相平行，停药后血小板可迅速恢复到基线水平，故不会增加出血时间的发生率。因其发挥作用为剂量依赖型，因此冠脉内直接应用可明显改善TIMI血流分级和左室功能[23]。在冠脉内注射替罗非班，同时联合血栓抽吸技术可进一步提高治疗成功率，这也是目前唯一公认并推荐的能降低NR的最有效的治疗方法[24]。

4.1.3他汀类药物：他汀类药物具有调节血脂、抑制血小板黏附、防止血栓形成及调节内皮细胞功能等多重作用。研究发现，术前给予他汀类降脂药物的治疗，PCI术后，患者的炎症指标的水平、心肌损伤标志物、无复流的发生率均显著低于未服用他汀类降脂药物治疗的患者[25]。

4.1.4其他：前列腺素E1也可通过抗血小板聚集、抗炎、缓解血管痉挛，降低无复流的发生[26]。静脉应用环孢霉素、脑钠肽等也可减少改善心肌灌注。除此之外，中药也可通过抗炎、清除氧自由基、抗血小板聚集、改善内皮细胞的功能，从而改善微循环[27]。

4.2非药物治疗

4.2.1血栓抽吸:在PCI过程中，容易因血栓脱落，栓子阻塞远端微血管，导致微循环障碍。血栓抽吸装置能将栓子等移出血管外，有效防止远端血管床的阻塞。研究表明，PCI术中行血栓抽吸患者与单纯行PCI的患者相比，前者疗效显著[28]。但有研究发现，PCI联合血栓抽吸与单纯行PCI术后的全因死亡率、再梗死的风险等相比无统计学意义[29]。这些结果表明，急诊PCI无需常规进行血栓抽吸，但对血栓负荷重者选择性应用可改善PCI术后的TIMI血流。

4.2.2远端保护：远端保护定义为在PCI的操作过程中，在梗死相关动脉的远端存放一个额外的机械性保护装置，以防止操作过程中不可避免的栓子栓塞远端小血管，防止远端微循环的栓塞。研究发现，远端保护装置与单纯的PCI相比，可明显改善AMI患者的血流分级，改善心功能[30]。Brennan等研究发现，AMI患者同时应用远端保护装置，虽然术后的血流灌注改善，但其主要心血管不良事件无明显改善[31]。因此远端保护装置对远期预后的利弊仍存在争议。

4.2.3缺血预适应及后适应：研究表明，缺血预适应是指多次短暂的心肌缺血后再迅速灌注可以激活内在的保护装置，不产生累积性的心肌损伤。缺血预适应能够降低梗死面积，改善微循环，从而降低无复流现象[32]。缺血后适应是指在心肌长期缺血后的再灌注早期，通过反复短暂的缺血，期待发挥与缺血预适应相同的效果。但相关研究表明，缺血后适应并不能减少心梗患者心肌梗死的面积[33]。

5 小结及展望

PCI为目前AMI治疗的首选治疗措施，但手术过程中出现NR可严重影响治疗效果。因此明确NR的发病机制，早期识别和预防，及时治疗，才能减少无复流现象的发生，改善患者预后。但因其发生机制较为复杂，且目前的药物治疗的侧重方面也有所不同，很难确定一种药物适用于所有的患者，非药物治疗的措施效果也欠佳。因此，NR需要个体化的治疗，多种药物合用可能取得更理想的效果。目前倾向于冠脉内使用替罗非班和血栓抽吸等联合治疗方案，但仍需要研究出更有效的治疗手段，降低NR的发生，从而改善患者的预后。