多囊肝的临床诊疗进展

张泽宇，黄云，王志明

（中南大学湘雅医院 肝脏外科，湖南 长沙 410008）

多囊肝（polycystic liver disease，PLD）是一种罕见的遗传性疾病，常被定义为肝脏弥漫性多发囊肿，常＞20个[1]。PLD既可以作为孤立性多囊肝（isolated polycystic liver disease，PCLD）独立存在，也可以作为常染色体显性多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）和常染色体隐性多囊肾（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）的伴随症状。PLD，PKD中囊肿的形成机制十分复杂，因其均与胆管上皮细胞原发性纤毛病变及纤毛功能中关键蛋白组成有关，所以均可被分类为纤维囊性病或纤毛病[2]。又因PLD囊肿来源于先天胆管发育异常，也有学者将其分类为胆管病[3]。大多数PLD患者无症状，少数患者因增大的肝脏压迫周围器官导致相应并发症[4-5]，从而影响生活质量[6-7]。目前对于PLD的治疗主要分为药物治疗[8]与外科治疗[9]。目前对于PLD的治疗以采用外科治疗减少肝脏体积以控制症状为主[10]，然而随着针对PLD发病机制研究的进一步深入，药物治疗及新药物靶点的开发逐渐成为热点[11]。但需要注意的是，近年来临床上PLD的诊疗仍未有重大突破[12]。故本文针对目前PLD临床诊疗的进展状况以及各治疗方案临床应用方面进行总结，以期加深对目前PLD临床诊疗状况的理解以及指引未来可能的突破 方向。

1 流行病学与分类

除了发病相关的基因不同，PCLD、ADPKD合并PLD在肝脏上的自然病程基本相同，均表现为囊肿数量与体积的持续性增长[13]。但在研究PLD过程中，明确PLD存在的各种形式十分重要（表1）。

表1 PLD 各类疾病小结Table1 Summary of various kinds of PLD

1.1 ADPKD 合并PLD

ADPKD是肾脏最常见的单基因遗传病，全球发病率约为1%～2%。2种基因（PKD1和PKD2）的突变造成了其发生发展。PKD1基因定位于染色体16p13.3位点，80%～85%的患者与它有关，而PKD2基因定位于染色体4q21-22位点，15%～10%的患者与其突变有关。PK D 3基因一度被认为与ADPKD有关，但在最近的PKD3家族再分析中被排除[14]。PLD是ADPKD最常见的肾外症状，94%的ADPKD患者同时伴有PLD[15]。

1.2 ARPKD 合并PLD

ARPKD很罕见，常发生于儿童，发生率约为1:20000，其中30%的新生患儿死于严重的肺发育不良以及继发的呼吸衰竭，其临床主要表现为肾集合管扩张，胆管发育不良和门脉纤维化[16]。其病因为6号染色体短臂上编码纤维囊肿蛋白的多囊肾基因和肝病1型基因（PKHD1）突变。纤维囊肿蛋白的功能目前尚未完全阐明，但与多囊蛋白1、多囊蛋白2一样参与形成肝肾原始纤毛的过程，其编码基因的突变导致囊肿形成[2]。

1.3 PCLD

与ADPKD和ARPKD不同，PCLD常不累及肾脏[17]。根据PCLD患者变异基因的研究，GANAB是第一个被发现与PCLD有关的基因，所占比例较小（～1%），PRKCSH基因突变所占比例最高，约15%。但仍有大部分P C L D 患者无法找到发病基因。PRKCSH、SEC63、GANAB基因的产物均为参与糖蛋白在内质网中共翻译转运和成熟过程的重要蛋白，而LRP5基因编码的单向跨膜分子可与Frizzled受体结合后再与Wnt蛋白结合，从而启动Wnt信号通路，参与PCLD的病理生理变化[18]。 在最近的PCLD致病基因研究中发现，ALG8、SEC61B、PKHD1 三种基因的突变也参与了PCLD的发生发展，与上文提到的PRKCSH、SEC63、LRP5、GANAB基因一起可解释近50%的患者[19]。ALG8基因编码的α-1，3-糖基转移酶是一种内质网整合膜蛋白[20]，而SEC61B基因编码产物是内质网上SEC63蛋白复合体的重要组成部分，两者均通过在糖蛋白质量调控上发挥重要作用，从而参与疾病发展[21]。

2 临床表现

大部分PLD患者无任何临床症状。约20%的患者因体积巨大的肝脏压迫周围器官或囊肿并发症而产生相应的临床症状，如呼吸困难、早饱、腹胀、营养不良、胃食管反流、腰背部疼痛以及囊肿破裂、扭转、出血、感染等，症状严重时可严重影响生存质量[13,22-23]。研究报道多囊肝患者的病肝生长速度约为每6～12个月增长1.8%[24-25]。

Gabow等[26]发现在ADPKD患者中，表现出明显症状的高危因素有高龄，女性及多次妊娠史。也有研究[28]表明在女性患者中，在激素的影响下，肝囊肿会快速增长[27]，而这可能与雌激素受体α、β的表达有关。

在大多数PLD患者中，由于肝实质未完全被破坏，肝功能检查通常是正常的[29]，但在一些严重患者中，有γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（AKP）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）与总胆红素（TBIL）升高的报导[30-31]。其中γ-GT和AKP的升高可能是胆管细胞激活的结果[27,32]，而TBIL的升高可见于一些囊肿压迫胆管的患者。另外，PLD患者中糖类抗原199（CA19-9）水平可升高。Waanders等[33]的研究发现在收集的103例PLD患者中，有45%的患者表现出CA19-9升高，且其升高程度与多囊肝体积呈正相关。CA19-9显著升高的患者则需要考虑囊肿合并感染的可能，这种情况下有效的抗感染治疗可以使其水平下降。

3 诊 断

PCLD目前缺乏统一的诊断标准。在无家族史的患者中，肝囊肿数量＞20个时可予以PLD的诊断[31]。但在有家族史的PCLD患者中，囊肿数量＞4个即可诊断[17]。如无多囊肾需考虑PCLD，若合并多囊肾则需考虑ADPKD及ARPKD，而如前所述，绝大部分成年患者为ADPKD。需要注意的是，因PCLD患者可有肾囊肿且ADPKD患者可以肝囊肿为主要临床表现，所以PCLD与无家族史的ADPKD的鉴别仍很困难，需要进行基因分析。基因分析中相关基因变异可从基因水平明确PLD疾病分类。

目前对PLD有两种分型，Gigot分型（表2）[34]与Schnelldorfer分型（表3）[35]，两者都以囊肿数量、大小以及剩余肝实质体积作为分型的标准，而后者增加了对预保留肝脏血供的评估，更有利于对不同情况的患者选择合适的治疗方式。

表2 Gigot 分型Table2 Gigot classification of PLD

表3 Schnelldorfer 分型Table3 Schnelldorfer classification of PLD

4 治 疗

无临床症状的PLD患者不需要任何治疗，对于这类患者，最好避免不必要的影像学检查，以避免积累辐射暴露和不必要的紧张情绪[2]。只有当部分PLD患者因肝体积增大引起器官衰竭或出现囊肿破裂、感染、出血等并发症时需要考虑干预[36]。 目前对于PLD的治疗分为药物治疗和外科治疗两 大类。

4.1 药物治疗

4.1.1 生长抑素类似物（somatostatin analogues）

生长抑素是一种神经激素，作用十分广泛。虽然目前没有公认的PLD 药物治疗方案，但近年来生长抑素类似物治疗PLD 的研究有所进展[37]。生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）一共有5 种亚型，分别是SSTR-1 至SSTR-5，在人体许多组织中均有表达。而奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽等生长抑素类似物，能通过与囊壁表面的SSTR 相互作用从而降低胆管上皮细胞的cAMP 水平、抑制囊液分泌并胆管细胞增生，从而抑制肝囊肿的生长[38-39]。

多个对照试验表明，生长抑素类似物可显著减小肝体积[24-25,40-41]。Caroli等[40]每月给予患者40 mL长效奥曲肽，发现实验组在6 个月内肝体积减少了（71±57）mL。Hogan等[24]每月予严重ADPKD伴PLD患者以40 mg长效奥曲肽，发现试验组肝体积在1年内减少了（4.95±6.77）%。在一部分伴有症状的P L D 患者中，使用奥曲肽4年可减缓疾病进展、减轻症状并提高生活质量[42]。部分研究者对另一种生长抑素类似物也进行了相应的研究，Keimpema等[25]予以兰瑞肽治疗，其试验组肝体积在6个月内平均减少了2.9%，1年内平均减少4.0%。另2项研究提供了其药效是剂量依赖性的证据，与服用90 mg兰瑞肽组以及对照组相比，服用120 mg兰瑞肽组获益更大[41]，且将对兰瑞肽无反应者的治疗剂量从90 mg提高到120 mg，部分患者仍可获益[43]。

帕瑞肽是比奥曲肽更稳定的生长抑素类似物，其半衰期为12 h，目前常用于治疗库欣综合征。与奥曲肽和兰瑞肽不同的是，它可以与除了SSTR-4之外的所有SSTR亚型结合以发挥作用[44]。已有研究[45]表明在PKD小鼠模型中，帕瑞肽比奥曲肽在缓解肝肾囊肿生成方面的疗效更佳。

此外，有研究系统回顾了1966年1月—2014年8月的7项PLD药物治疗研究，发现尽管使用生长抑素类似物能显著减少肝体积，但在提高患者生活质量和减轻临床症状方面作用有限。也有研究表明生长抑素类似物疗法疗效只能持续2年，且存在个体差异[46]，若停药则囊肿将继续开始增长[42,47]。

4.1.2 哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of sirolimus，mTOR）抑制剂 mTOR 是一种丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶（PI3K）家族，在调控许多通路的信号传导中发挥着重要作用，它主要出现在两种不同的复合物中：哺乳动物西罗莫司靶蛋白复合物1（mTORC1）和哺乳动物西罗莫司靶蛋白复合物2（mTORC2）。mTORC1 是一种能感知并聚集营养因子和环境因子的生长调节因子，而mTORC2 能促进细胞存活、调控细胞骨架重构、离子转运以及生长[48]。mTOR 抑制剂是一种目前用于肿瘤治疗的靶向药，包括西罗莫司和依维莫司。在PKD 动物模型中，这两种药物均表现出了抑制囊肿生长、延缓疾病发展的作用[49-52]。Qian 等[53]的研究表明在肾移植术后的ADPKD 患者中，西罗莫司可显著减小肝脏体积（11.9%）。但在Serra 等[54-55]的临床随机对照试验中，分别使用了18 个月西罗莫司与2年依维莫司，两者均没有对肾囊肿生成有明显的疗效。与此同时，Chrispijn 等[56]对PCLD 和ADPKD 患者使用不同用药方案疗效分析发现，相对于奥曲肽单一疗法来说，依维莫司- 奥曲肽联合疗法在减少肝体积方面与前者无明显差别。

mTOR抑制剂作为免疫抑制剂，长期应用会增加感染及恶性肿瘤的发生率，其他副作用包括血脂异常、血栓形成及肺部疾病。综上所述，目前尚未有足够的证据证明mTOR抑制剂能使PLD患者获益。在获得更系统、更全面、更综合的实验结果前，暂不推荐使用mTOR抑制剂治疗PLD。

4.1.3 熊去氧胆酸（ursodeoxycholiccid，UDCA） UDCA 是肝细胞和胆管上皮细胞中的Ca2+激动剂，并且已在PLD 动物模型实验中证实其具有延缓肝囊肿生长的作用。其作用机制为通过抑制囊性胆管上皮增殖和抑制肝内细胞毒性胆汁酸水平，通过PI3K/AKT/MEK/ERK1/2 通路抑制胆管上皮细胞囊性增生[57]。多中心的随机对照试验[58]表明，经过24 周UDCA 治疗后的PLD 患者肝体积增长（4.6±7.7）%，对照组增长（3.1±3.8）%，表明UDCA 的使用并没有减小肝体积，但亚组分析表明其在ADPKD 患者中延缓了肝囊肿体积增长。

4.1.4 血管加压素2 受体（vasopressin 2 receptor，V2R）拮抗剂 V2R 定位在肾小管上皮，它可以通过上调cAMP 从而促进囊液分泌与细胞增殖[59]。研究[60]表明在PCK 小鼠模型中通过拮抗肾脏中V2R 可以使延缓肾囊肿增长并改善肾功能。在Torres 等[61]设计的临床随机对照试验中，使用托伐普坦的治疗组肾囊肿增长速度（2.8%/年，95% CI=2.5～3.1） 小于对照 组（5.5%/年，95% CI=5.1～6.0）。同时，即使是在晚期的ADPKD 患者中，托伐普坦也表现出了保护肾功能的作用[62]。虽然目前认为V2R 在胆管上皮细胞中不表达，所以V2R 拮抗剂对多囊肝无效[61]，但近来也有用V2R 治疗方案，成功使PLD 患者肝体积减小的患者报道[63]。

4.1.5 药物新靶点 Masyuk 等[11]的研究发现在PLD 患者中胆管上皮细胞的自噬增加，进而激活了cAMP-PKA-CREB 信号通路，导致肝囊肿生成。这可以成为未来新药开发的方向。

4.2 外科治疗

4.2.1 囊肿穿刺抽液及硬化治疗（cyst aspiration & sclerosis） 这种治疗方案常用于单个巨大囊肿，即Gigot I 型患者[64]，直径＞5 cm 的单个囊肿也是其指征[1]。使用这种治疗方案时，在把囊肿内容物抽吸干净后会将硬化剂注入囊腔内，通过破坏囊壁上皮细胞抑制囊液的产生，使囊腔逐渐闭合。最常用的硬化剂为乙醇，其次为乙醇胺油酸酯、米诺环素、四环素等[64-65]。Benzimra 等[66]的回顾性研究收集了从2003年12月—2011年9月接受了穿刺乙醇硬化治疗并随访超过1年的58 例肝囊肿患者，囊肿体积平均减少94%，症状缓解率为95%。在1 篇囊括了34 个研究共292 例患者的关于囊肿穿刺抽液及硬化治疗的综述中，22% 的患者完全缓解，19%的患者部分缓解，21%的患者囊肿复发[67]。也有研究者[68]报导穿刺抽液硬化治疗下囊肿复发率高达80%，症状复发率高达50%。因PLD 患者被诊断时常为多发囊肿，故囊肿穿刺抽液及硬化治疗在PLD 患者中应用较少。

4.2.2 开窗去顶术（fenestration） 与囊肿穿刺抽液及硬化治疗不同，开窗去顶术常用于多发囊肿的治疗，即Gigot I、II 型患者。此外，该术式也可应用于囊肿穿刺抽液及硬化治疗失败的患者[69]。随着腹腔镜技术的发展，该术式常在腔镜下完成，但有时也因无法控制的出血、腔镜盲区、技术等原因在开腹下完成[1]。92% 的患者在去顶术后症状能得到极大程度的缓解，但有24% 的患者在随访中发现囊肿复发，22% 的患者症状复发[70]，且有多个直径＞5 cm 囊肿的患者较囊肿体积小的患者复发率更高[71]。也有Meta 分析表明开腹较腹腔镜途径而言，囊肿复发率更低（5% vs.6%），并且大多数复发的囊肿不需要再次手术治疗[72]。该术式的常见并发症有腹水、胸腔积液、出血、胆漏等。开腹行开窗去顶术较腹腔镜下行开窗去顶术并发症发生率更高（40% vs.29%）[70]。而最新数据表明腔镜下行开窗去顶术并发症发生率显著下降（10%），这可能与手术器械不断更新和术者经验逐渐丰富有密切关系[72]。

4.2.3 经导管动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE） TAE 是使用栓塞剂选择性的栓塞给予囊肿供血的动脉分支，从而达到破坏囊壁细胞，切断囊液来源，控制疾病进展的目的[73-74]。这种治疗方案主要得益于近年来研究发现PLD 中囊肿主要由肝动脉供血[75]。Zhang 等[76]进行的小样本回顾性研究中发现TAE 术后PLD患者的肝体积在1、2、3年时分别与术前对比减少了32%、31%、33% ，同时肝囊肿体积减少了36%、37%、38%。Hoshino 等[77]收 集 了2001—2012年间因PLD 行肝TAE 术的244 例，发现在术后6 个月和术后1年分别与术前相比肝体积减少了94.7%（95% CI=93.5～95.8%）、90.8%（95% CI= 88.7～92.9%）。也有证据表明在严重PKD 的患者中，肾TAE 术可改善症状并提高生存率[78]。同时，肝TAE 术虽然可以显著减少肝体积，但其失败率高达69.6%，其中包括死亡、术后肝衰竭和症状未得到控制的患者[79]。目前虽有证据证明PLD 患者可从TAE 术中获益，但在广泛推广之前仍需要设计精良的多中心大型研究证明其安全性与有效性。

4.2.4 肝切除术（hepatic resection） 在PLD 中，肝切除术常应用于严重的Gigot II 型患者。且患者肝脏必须有至少1 个未被囊肿影响的肝段[35]。切除范围由囊肿大小及分布情况而定，最大可行肝三叶切除术。由于囊肿的压迫，扭曲变形的肝内格林森氏系统以及肝静脉系统一定程度上增加了手术难度。此术式常与开窗去顶术合用以处理无法切除的囊肿[3]。由于上述原因，PLD 患者行肝切除术时出血与胆瘘发生率相对较高，约为51%，包括腹水、胸水、胆瘘、出血和伤口感染等，而病死率约为3%，死因多为脑内出血、感染性休克。与通常的肝脏手术一样，临床建议至少保留25%～30% 的肝实质。术后86% 的患者症状能得到较大缓解，34% 的患者囊肿复发，又由于其潜在的腹腔粘连将导致未来肝移植难以实施，故临床上不主张将其列为一线治疗方案[1,80]。但在1 项纳入了186 例肝切除术后PLD 患者的回顾性研究中，患者术后肝体积较术前平均减少61%，症状明显改善，术后并发症发生率为21%，病死率为2.7%，展现出了良好的疗效[81]。同时，肝切除术后应用生长抑素类似物可抑制剩余囊肿生长并预防新囊肿的发生[82]。总之，肝切除术治疗PLD 尚有争议，虽其短期疗效可观，但长期疗效与安全性仍需更高质量的证据。

4.2.5 肝移植（liver transplantation） 肝移植是目前唯一能治愈PLD 的方法，其指征为患者出现影响生活质量的严重症状，以及出现门静脉高压、营养不良等不可治疗的并发症。在Schnelldorfer等[35]设计的PLD 分级中，肝移植适用于D 型患者，即有严重症状、没有可保留且肝实质足够的肝叶、预保留肝叶的门脉或肝静脉在肝叶外闭塞的患者。在PLD 患者中，肝移植治疗效果良好，与肝细胞癌和慢性肝衰竭相比，PLD 的移植后生存率明显高于前两者，3、5年生存率分别为88.8%、85.1%[83]，91% 的患者在移植后健康相关生命质量评价有显著的提升[84]。其术后并发症发病率为41%，病死率为17%[1]。但由于缺乏供肝、PLD 患者优先级不高等因素，临床选择肝移植时需谨慎评估病情。

4.3 基因治疗

基因编辑是通过使目的DNA双链断裂后刺激内源性细胞修复机制，从而转运DNA达到扩增内源性基因表达的目的。为了纠正各种不同的PLD相关基因变异，基因编辑系统必须要有足够的特异性以避免对其余的基因组造成伤害。需要注意的是，因PLD患者基因变异的差异性，纠正这些变异就需要个性化基因治疗方案。这就要求综合的基因变异分析和指导RNA的个性化定制。同时疾病基因的异质性也对个性化基因治疗造成了很大的阻碍，但随着致病基因GANAB在PCLD和ADPKD患者中均被发现[85]，表明PCLD和ADPKD各自的肝囊肿产生机制之间可能为共同的通路，这为PLD的基因治疗提供了基础。但限于目前知识的局限与技术的不成熟，基因治疗进入临床仍有待时日。

5 诊疗流程

目前国际上并无关于PLD治疗的权威指南，其治疗方案仍在探索阶段。不同医疗中心对于不同分型PLD的治疗也并无统一的标准。Schnelldorfer等[35]基于Schnelldorfer分型给出了相应的首选治疗方案。而笔者根据所在医疗中心治疗PLD的临床经验，对其方案进行了改良，并整理出PLD诊疗流程（图1）。首诊的患者宜以彩超作为筛查手段，安全且快速。符合多囊肝诊断的患者再行增强CT以确定Schnelldorfer分型。再基于分型、肝功能及计算机三维成像手术模拟切除后剩余肝体积等情况确定治疗方案。目前，绝大多数PLD患者无任何症状，如前述，这部分患者不需要手术干预。对于这些无症状或症状轻微的患者，即Schnelldorfer A型患者，仅予以观察或长效生长抑素类似物制剂治疗即可。对于囊肿体积大，但囊肿数量尚少的Schnelldorfer B型患者予以开窗去顶术，减小囊肿体积，减轻症状。对于囊肿数量过多，症状明显，肝功能正常，但预计剩余肝体积仍然足够的Schnelldorfer C型患者，仅行开窗去顶术已不能达到长期减轻症状的目的。在保证预保留肝叶流入道以及流出道安全的前提下，选择肝切除术+开窗去顶术较为合适，尽量切除被囊肿占据的肝段，最大程度的减小肝体积以长期控制症状。但即使Schnelldorfer分型为C型，若肝功能已经受损（Child-pugh评分B级或 C级）或剩余肝体积不足（剩余肝体积/标准肝体积＜30%），则行肝移植较为适宜。Schnelldorfer D型患者已无条件行肝切除术，无论肝功能是否完好，选择肝移植较为合适。

图1 基于Schnelldorfer 分型的PLD 诊疗流程Figure1 Treatment procedures of our medical center based on Schnelldorfer classification

6 总 结

PLD是一种遗传性基因病，虽然PLD会随着年龄逐渐进展，但只有少部分患者出现症状而需要治疗。目前对于PLD的治疗主要为外科干预，主要有囊肿穿刺抽液及硬化治疗、开窗去顶术、经导管动脉栓塞术、肝切除术、肝移植等。肝移植是治疗PLD的最佳术式，但由于肝源有限等原因无法大量开展。除肝移植外，其余4种外科治疗方案可常规应用于不同病情的PLD患者，但均需慎重考虑其应用指征。PLD的临床药物治疗目前集中在生长抑素类似物的领域，但与此同时，许多其他药物靶点也正在被不断开发。不论如何，这些研究终将把PLD治疗的发展潮流推向个体与精准化。目前国际上并无关于PLD治疗的权威指南，其治疗方案仍在探索阶段。笔者根据文献以及所在医疗中心的经验总结了基于Schnelldorfer分型的PLD诊疗流程，但其合理性与有效性仍有待大型研究证据支持。