挽救性肝移植与再次肝切除治疗术后复发性肝癌疗效对比的Meta分析

高本见，罗佳，刘莹，仲富瑞，杨小李，苏松，李波

（西南医科大学附属医院 1.肝胆外科 2.肿瘤科，四川 泸州 646000）

原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率分别居于恶性肿瘤的 第6位和第4位[1]。目前，外科手术（肝移植和肝切除）是肝癌最有效的根治性方法[2-3]。肝移植是唯一能同时根治肝内肿瘤和肝硬化的手段，其总体疗效优于肝切除治疗[4]。但供肝来源短缺、治疗费用高昂等因素，严重限制了肝移植的应用与发展。因此，肝切除是肝癌首选的治疗方式，但术后总体疗效不佳，约70%的患者在5年内出现肿瘤复发[5-6]。复发性肝癌常用的治疗方法包括再次肝切除术（repeat hepatectomy，RH）、区域性局部治疗、全身性治疗等[7-8]。对于可切除的复发性肝癌，RH是目前最主要的治疗方式，术后5年总体生存率约50%～60%，但无瘤生存率显著降低[9-11]。

Majno等[12]于2000年首先提出了挽救性肝移植（salvage liver transplantation，SLT）概念，即对肝癌患者先采取肝切除治疗，术后肝癌复发或发生肝功能衰竭时再行肝移植。近年来，SLT逐渐被大家认可，有研究[13-14]报道，SLT治疗复发性肝癌是安全有效的，甚至可达到与早期肝移植相似的预后。然而，比较SLT和RH治疗复发性肝癌的报道较少、研究结果不一，目前尚不清楚哪种治疗方式更有利于患者。因此，本研究旨在系统回顾已发表的文献，通过Meta分析评估SLT与RH在治疗术后复发性肝癌中的有效性和安全性，从而为临床实践提供更多的循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索的英文数据库有PubMed、Cochrane library、Embase，中文数据库有知网、万方、维普，检索时间为建库起至2019年8月，中文检索词包括：复发性肝细胞癌、挽救性肝移植、抢救性肝移植、再次肝切除术。英文检索词包括：Recurrent Hepatocellular Carcinoma，Salvage Liver Transplantation，Repeat Hepatectomy，Repeat Liver Resection。根据检索所得到文献的参考文献进行再检索，以提高符合条件的文献检出率。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：⑴ 研究对象为肝切除术后复发性肝细胞癌的患者；⑵ 文献报道了SLT和RH在治疗复发性肝癌疗效方面的比较；⑶ 观察指标至少包括术中出血量、住院时间、术后并发症、围手术期病死率、总体生存率、无瘤生存率等指标中的一项；⑷ 如果研究是基于重叠的患者，则纳入最新的或完整的研究，语种包括中文和英文。排除标准：⑴ 合并肝外转移者，或者可能影响研究结果的其他疾病；⑵ 单独研究SLT或RH治疗复发性肝癌的文献；⑶ 单个研究单种治疗病例数＜10例； ⑷ 综述、评论、病例报告等非对照性研究的文献。

1.3 数据提取与质量评估

由2位作者独立提取纳入研究的数据并比较结果。如有分歧则通过讨论或征求第3位作者协助解决。采用标准化数据采集方法，仔细提取数据。每项研究收集的数据包括：作者、发表年份、国家、病例人数、平均年龄、男女比例、肿瘤大小。结局指标包括：术中出血量、住院时间、术后并发症、围手术期病死率、总体生存率以及无瘤生存率。采用文献质量评价量表（Newcastle-Ottowa Scale，NOS）评估回顾性队列研究（retrospective cohort study，RCS），分别从患者选择、研究组的可比性及结局评估3个方面进行文献质量评分，总分9分，当得分≥5分认为是高质量研究[15]。

1.4 统计学处理

采用Revman5.3软件进行统计学分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示，计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示。纳入研究结果间的异质性采用I2检验分析，若各研究间无明显异质性（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效应模型（fixed effect，FE）合并效应量；若存在明显异质性（I2＞50%，P＜0.10），则采用随机效应模型（random effect，RE）分析。对于无法定量合成的指标,通过描述性分析予以定性评价。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入文献基本特征及质量评价

共检索出文献782篇，最终纳入6篇文献[16-21]，其中1篇中文文献，5篇英文文献，均为回顾性队列研究，共650例患者（SLT组134例，RH组516例）。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1，质量评价结果见表2，纳入研究均为高质量研究。

图1 文献筛选流程图Figure1 Literature screening process

表1 纳入研究的基本特征Table1 Characteristics of the included studies

表2 纳入文献的质量评估Table2 Quality assessment of the included studies

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 总体生存率 纳入文献中有5 篇[16-18,20-21]比较了1、3、5年总体生存率。⑴ 1年总体生存率：各研究间无明显异质性（P=0.27，I2=23%），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，SLT 组与RH 组1年总体生存率差异无统计学意义（OR=1.70，95% CI=0.82～3.53，P=0.15）（图2A）。⑵ 3年总体生存率：各研究间无明显异质性（P=0.21，I2=31%），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，SLT 组与RH 组3年总体生存率差异无统计学意义（OR=1.10，95% CI=0.70～1.72，P=0.67）（图2B）。⑶ 5年总体生存率：各研究间无明显异质性（P=0.36，I2=9%），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，SLT 组5年总体生存率高于RH 组，差异有 统 计学意义（OR=1.56，95% CI=1.03～2.37，P=0.04）（图2C）。

2.2.2 无瘤生存率 纳入文献中有5 篇[16-18,20-21]比较了1、3、5年无瘤生存率。⑴ 1年无瘤生存率：各研究间无明显异质性（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，SLT 组1年无瘤生存率明显优于RH 组，差异有统计学意义（OR=5.91，95% CI=3.16～11.05，P＜0.00001）（图3A）。⑵ 3年无瘤生存率：各研究间无明显异质性（P=0.21，I2=32%），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，SLT 组3年无瘤生存率明显优于RH 组，差异有统计学意义（OR=3.98，95% CI=2.57～6.16，P＜0.00001） （图3B）。⑶ 5年无瘤生存率：各研究间存在明显异质性（P=0.02，I2=67%），采用随机效应模型分析。Meta 分析结果显示，SLT 组5年无瘤生存率明显优于RH 组，差异有统计学意义（OR=4.37，95% CI=2.03～9.44，P=0.0002）（图3C）。

图2 总体生存率比较 Figure2 Comparison of the overall survival rate rate

2.2.3 术后并发症 纳入文献中有4 篇[17-20]比较了术后并发症情况，各研究间无明显异质性（P=0.22，I2=33%），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，SLT 组术后并发症发生率高于RH 组，差异有统计学意义（OR=4.67，95% CI= 2.72～8.01，P＜0.00001）（图4）。

2.2.4 围手术期病死率 纳入文献中有5 篇[16-19,21]比较了围手术期病死率，各研究间存在明显异质性（P=0.10，I2=53%），采用随机效应模型分析。Meta 分析结果显示，SLT 组与RH 组围手术期病死率差异无统计学意义（OR=3.92，95% CI= 0.41～37.80，P=0.24）（图5）。

2.2.5 术中出血量及住院时间 纳入文献中有2 篇 比较了术中出血量，Yamashita 等[18]报道了SLT组与RH组的术中出血量分别为（24690± 59014.4）mL 和（596.3±764.9）mL，差异有统计学意义（P＜0.0001）；Zhang 等[20]报道了SLT 组与RH 组的术中出血量分别为（1177.78±552.45）mL 及（264.6±311.8）mL，差异有统计学意义（P＜0.001）。1 篇文献[20]报道了住院时间，SLT 组与RH 组住院时间分别为（35±21）d 和（20±22）d，差异有统计学意义（P=0.018）。

图3 无瘤生存率比较 Figure3 Comparison of the disease-free survival rate disease-free survival rate

图4 术后并发症比较Figure4 Comparison of the postoperative complications

图5 围手术期病死率比较Figure5 Comparison of the perioperative mortality

2.3 敏感度分析及发表偏倚

异质性检验表明，5年无瘤生存率（P=0.02，I2=67%）、围手术期病死率（P=0.10，I2=53%）存在明显异质性，故使用逐一剔除文献法进行敏感度分析。在剔除过程中，每组异质性变化不明显，且结局指标结果基本一致，表明该分析结果较为稳定。该Meta分析各项结局指标纳入的文献均＜10篇，故未使用漏斗图来检测发表偏倚。

3 讨 论

肝癌复发是影响肝癌患者预后的重要因素，也是肝癌治疗领域面临的难点问题[22]。尽管对复发性肝癌强调采取多学科综合治疗，但临床上RH仍是首选治疗手段[23]。然而，复发性肝癌患者的残余肝脏容积不足、基础肝功能受损以及严重的腹腔粘连都为RH提出了挑战，导致只有不足30%的患者适合RH[24]。近十几年来，肝移植逐渐在肝癌复发的治疗中得到应用。SLT的治疗策略首先由Majno等[12]提出，联合肝切除术和肝移植两种治疗方式，其优点在于：既降低了患者等待肝移植期间肿瘤进展风险，又一定程度上缓解了供肝匮乏问题、减少肝移植需求，使有限的供肝资源分配更为合理，同时推迟了免疫抑制剂的使用[25]。相关报道表明了SLT治疗肝癌复发的安全性和有效性[13-14,26-27]， 但也有部分报道提出了质疑，Shan等[28]的研究发现，与一期肝移植相比，SLT术后总体生存率以及无瘤生存率均较低。近来一项Meta分析[29]结果同样提示SLT的累积生存时间、无病生存率较一期肝移植低。同时SLT还存在一定争议：由于患者有肝切除手术史，解剖结构的改变、严重的腹腔粘连等增加了SLT的手术风险及难度；并且部分患者的复发病灶不局限于肝内，导致丧失肝移植的机会[30]。因此，SLT治疗复发性肝癌仍存在诸多分歧。本研究通过系统评价的方法，综合已发表的数据，分析比较SLT和RH在治疗复发性肝癌中的有效性和安全性。

本Meta分析结果显示，与RH比较，SLT在复发性肝癌的治疗中具有一定的优势：⑴ SLT可以明显改善患者术后1、3、5年无瘤生存率。其原因在于全肝切除更有助于彻底清除肿瘤，同时治疗潜在的肝脏病变（如肝硬化、门静脉高压），预防残余肝脏再次发生原发性肝癌[31]。且该结论与纳入文献[16-18,20-21]研究结果基本一致。⑵ SLT组患者5年总体生存率较高。由于RH术后复发率更高，而肝癌再次复发后手术切除的可能性降低，其治疗方式以姑息性为主，一定程度上影响了患者的长期生存[17]。但在术后并发症发生率、术中出血量及住院时间等方面，RH组要明显优于SLT组。这与两种手术方式的不同密切相关，相对于肝切除术，肝移植手术更为复杂，并且创伤更大，从而导致术中出血量较多，术后并发症发生率较高，住院时间较长。两种治疗方式在1、3年总体生存率以及围手术期病死率上无显著差别。Chan等[32]的研究评估了SLT、RH和射频消融对复发肝癌的疗效，结果表明SLT组的无瘤生存率显著高于RH组和射频消融组，但SLT组和RH组的5年总体生存率相当，均明显优于射频消融组。Ma 等[17]通过倾向评分匹配的方法比较了SLT与RH对复发性肝癌的疗效，研究发现SLT组的5年无瘤生存率及 5年总体生存率均明显优于RH组，与本Meta分析结果类似。鉴于这2篇文献来源于相同的通讯作者及机构，可能有重叠的资料，故只纳入了Ma等[17]的最新研究。Wang等[33]的Meta分析中比较了SLT与非移植手段（包括RH、射频消融、肝动脉化疗栓塞等）治疗复发性肝癌的疗效,表明SLT组的无瘤生存率及5年总生存率均明显优于非移植手段组；亚组分析示SLT组的3、5年无瘤生存率显著高于RH组，而在总体生存率方面，两者并无统计学差异。

虽然，本研究表明SLT治疗复发性肝癌的可行性及有效性，但只适用于部分患者。目前尚无复发性肝癌行SLT的统一入选标准，各移植中心多参考Milan标准[34]（即单发肿瘤，直径≤5 cm，或多发肿瘤、数目≤3个且最大直径≤3 cm）选择患者[30]。按此标准筛选，SLT可获得与一期肝移植相当的长期预后[35]。然而，有研究[36]发现，只有25%左右的复发性肝癌患者符合Milan标准，若严格参照该入选标准，则意味着约75%的患者将失去SLT的机会。 此外，还有UCSF标准、杭州标准等不同的肝移植选择标准。Hu等[37]研究表明，符合杭州标准的SLT患者与在Milan标准内的SLT患者相比，两组的总体生存率及无瘤生存率无显著差异，但杭州标准可增加患者的入选率（56.6% vs.30.1%），明显扩大了SLT的适宜人群。因此，对于复发性肝癌行SLT的入选标准不应局限于Milan标准，必要时应结合患者全身情况、肿瘤生物学行为以及供体情况等综合考虑，使更多的复发性肝癌患者受益于SLT[30]。

然而，本研究存在一定局限性。首先，纳入文献均为回顾性研究，且样本量较小，可信度降低。第二，因本研究纳入文献小于10篇，故未做漏斗图来评估发表偏倚。第三，分析5年无瘤生存率和围手术期病死率时，研究间存在明显异质性，故使用了随机效应模型，可能削弱总体结果的证据。因此，该研究结果还需要多中心、大样本、高质量的随机对照试验予以验证。

综上所述，对于复发性肝癌的治疗，RH具有术中出血较少、术后并发症发生率较低、住院时间较短等优势，但SLT可明显改善术后无瘤生存率，获得较好的长期预后。因此，在治疗方式的选择上应结合患者自身情况及肝源短缺现状，制定具有个性化的治疗方案，以提高患者的生活质量和预后。