二骨散加减联合唑来膦酸治疗骨转移癌的临床研究

宋小平（广东省惠州市中心人民医院博罗分院肿瘤科 惠州 516100）

骨转移癌（metastatic carcinoma of bone，MCOB）是恶性肿瘤晚期一种常见且严重的并发症，癌细胞通过血液循环或淋巴系统转移至骨骼，破坏平衡和重塑，骨质强度降低，进而引起疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨骼相关事件（skeleton-related events，SRES），严重影响生存质量[1]。随着医疗技术水平不断提高，癌症患者生存期得到延长，如何改善其生活质量是MCOB治疗的研究热点和重点，目前，临床上多通过手术、放疗、化疗、骨靶向药物、双磷酸盐类药物等单独和联合治疗，以期降低SRES发生率，进而改善生存质量，但实践发现现代医学综合治疗虽取得肯定疗效，但远期疗效不明显，且副作用较大，耐受性差，亦会进一步降低生活质量。唑来膦酸（zoledronic acid，ZA）是第三代双磷酸盐药物，对骨具有极高亲和力，可持久稳定抑制破骨细胞活性，单独或者联合其他治疗均可减轻骨和软骨肿瘤负荷，抑制血管生成，防止肿瘤细胞入侵骨，诱导破骨细胞凋亡，被广泛应用于MCOB患者SRES的防治，取得了显著的效果[2]。本次研究观察二骨散加减联合唑来膦酸治疗骨转移癌的疗效，为今后中西医联合治疗骨转移提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本次研究经本院医学伦理委员会审核批准，选取2018年1月～2019年1月骨转移癌患者58例为研究对象。对照组29例，男性18例，女性11例；年龄35～75岁，平均年龄（58.36±2.35）岁；病程 3～6 个月，平均病程（4.28±1.36）个月；肺癌14例，乳腺癌3例，胃癌3例，前列腺癌1例，肝癌4例，宫颈癌2例，卵巢癌2例。研究组男性16例，女性13例；年龄35～70岁，平均年龄（54.11±7.75）岁；病程 4～7个月，平均病程（4.56±1.13）个月；乳腺癌6例，肝癌6例，肺癌6例，食管癌3例，胰腺癌2例，宫颈癌2例，食管癌2例，胃癌2例。两组在性别、年龄、病程以及原发肿瘤部位等资料方面比较无显著差异（P＞0.05），

入选标准：①均经组织病理学确诊为原发恶性肿瘤；②均伴骨骼肌肉系统疼痛或/和功能障碍；③影像学检查（X线片、CT扫描、放射性同位素扫描、磁共振成像MRI）提示骨转移癌病灶特征；④体质差，不能耐受或者不愿行手术、放疗、化疗治疗；⑤无心、肝、肾等重要脏器功能障碍；⑥预计生存期超过3个月；⑦临床资料齐全，依从性良好；⑧自愿接受本研究治疗方案，且签署协议。

排除标准：①病理学检查未找到原发肿瘤；②正在接受放化疗或者放化疗后时间短于1个月；③伴严重语言交流障碍、精神神经系统障碍。

1.2 治疗方法：两组维持原肿瘤治疗方案，对照组予以唑来膦酸注射液4mg+0.9%氯化钠注射液100mL静脉滴注，滴注时间不短于15min，每4周给药1次，联用3次，对于爆发性疼痛无法忍受遵循WHO三阶梯止痛法予以止痛药干预[3-4]。研究组在对照组基础上予以二骨散加减进行治疗，主要方药：骨碎补15g、补骨脂15g、黄芪15g、石见穿12g、女贞子12g、熟地黄10g、陈皮15g、穿山甲 12g、淫羊藿 10g、牡蛎 12g、甘草 6g。随证加减，痰湿内凝加制半夏、山慈菇、制南星、猪苓等药；瘀血内阻者加桃仁、丹参、红花与当归等药；气血两虚加丹参、当归、人参等滋补药；阳虚寒凝加桂枝或肉桂、附子、细辛等中药；病在腰、胸椎加续断；病在下肢加牛膝；痛甚加延胡索、罂粟壳、徐长卿、蜈蚣、乌梢蛇等药；纳呆加砂仁、白术。1剂/d，水煎2次，分2次温服，连续服用3个月。

1.3 观察指标：观察两组每日疼痛爆发次数、镇痛药物使用总剂量；于治疗前、治疗后1周、治疗后2周、治疗后3周采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评价疼痛程度，得分越高提示疼痛越明显。采用Karnofsky评分评价治疗前后生活质量，死亡为0分，功能状态正常100分，得分越高说明生活质量越好。

1.4 统计学方法：采用SPSS18.0对数据进行统计学分析，计量资料运用均数±标准差（±s）表示，若数据符合正态分布则运用t检验（组内比较行配对t检验，组间比较行成组t检验），若数据不符合正态分布则行秩和检验；计数资料和等级资料均采用百分比或构成比（%）表示，计数资料行χ2检验，等级资料行秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛情况分析：研究组疼痛每日爆发次数和镇痛药物使用总剂量明显少于对照组（P＜0.05），详见表 1；两组治疗后 1、2、3周较治疗前 VAS呈下降趋势（P＜0.05），研究组治疗后 1、2、3周VAS评分明显低于对照组评分（P＜0.05），见表1。

表1 两组疼痛爆发、镇痛药物剂量情况对比分析（±s）

表1 两组疼痛爆发、镇痛药物剂量情况对比分析（±s）

组别 例数 疼痛爆发次数（次/d） 镇痛药物总剂量（g）对照组292.35±0.9878.95±8.34研究组291.38±0.7562.38±7.24 t 4.2338.080 P 0.0000.000

2.2 生活质量改善情况：两组治疗后Karnofsky评分比治疗前低（P＜0.05），研究组治疗后 Karnofsky评分低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后Karnofsky评分对比分析（±s）

表2 两组治疗前后Karnofsky评分对比分析（±s）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P对照组2960.85±5.2868.35±7.284.4910.000研究组2961.28±7.5675.26±8.626.5660.000 t 0.2513.298 P 0.8030.002

2.3 不良反应发生情况：研究组发热、一过性低血压、全身肌肉酸痛不良反应发生率20.69%虽高于对照组的17.24%，但经检验P＞0.05，均经对症处理或24～48h内自动消退且无再发，未见其他明显毒副作用，见表3。

表3 两组不良反应发生情况对比分析[n（%）]

3 讨论

晚期癌症常发生转移，骨组织是恶性肿瘤远处转移中除肺、肝外的好发部位。骨转移的发生不仅受癌细胞调控，还受宿主微环境调控，肿瘤细胞与骨微环境相互作用形成恶性循环，打破了正常骨内平衡，破坏正常骨代谢、刺激破骨细胞活性，而破骨细胞又介导骨骼破坏，进而发生SRES[5]，极大程度影响生活质量及生存率。实践发现MCOB患者多因转移灶局部或关联部位疼痛、麻木、酸胀而就诊，部分患者以功能障碍、病理性骨折及局部肿块为首发症状。骨痛是MCOB患者最常见的症状，常累及脊柱等部位，休息或仰卧位时疼痛常不缓解，可能和化学介质释放、骨内压力增加、骨膜内压、病理性骨折或者悬吊骨折等多种因素相关，常无法治愈[6]，如何有效预防和延缓SRES、改善生存质量是骨转移癌治疗的首要目标。

目前，临床对MCOB以手术、放疗、化疗、内分泌治疗、双磷酸盐治疗、中医药治疗等综合治疗为主，以期减轻痛苦，改善生存质量并延长生存期。双磷酸盐是破骨细胞活性抑制剂，通过抑制骨破坏减轻因恶性肿瘤骨转移所致的疼痛等SRES[7]。唑来膦酸为第三代双磷酸盐药物，与骨的无机基质具有极高的亲和力，在体内主要沉积在骨中或由肾脏排出，破骨细胞活性溶解双磷酸盐后被破骨细胞内化，进而诱导破骨细胞凋亡[8]；通过和骨结核阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。其还具有抑制肿瘤释放的多种刺激因子导致的破骨细胞活动增强和骨钙释放[9]。恶性肿瘤骨转移属于中医“骨瘤”“骨痹”等范畴，认为病机在肾，肾主生髓，肾气不足则骨营养缺失，容易被寒湿毒邪入侵，痰浊蕴阻骨骼，日积月累，从而导致瘀血凝滞，络道阻塞，聚而成形，产生骨瘤，治疗上强调整体阴阳、气血、脏腑功能平衡，标本兼治，扶正祛邪。李菁等[10]、钟丽红等[11]均报道中西医联合治疗可明显改善癌痛患者疼痛，提高生活质量。本次研究表明：在二骨散基础上，遵循滋补肾脏养髓、行气活血、化瘀止痛等基本法则，辨证加减，方中补骨脂、骨碎补补肾填髓、养骨强骨；黄芪扶正补虚；女贞子、淫羊藿、熟地黄平调肾阴肾阳；穿山甲、牡蛎、石见穿化瘀止痛抗癌、软坚散结；陈皮理气止痛、健脾和中；甘草益气养血、化解药毒。诸药合用，共奏扶正祛邪之功，且可减少每日疼痛爆发次数和镇痛药用量，同时发现研究组治疗后Karnofsky评分明显低于对照组（P＜0.05），此外，研究组不良反应发生率20.69%虽高于对照组的17.24%，但经对症处理后痊愈无复发，此结果和蔡博等报道结论基本一致，但两项研究病例选择、评价方法等方面存在一定差异，尚需后期多中心、大样本试验验证。

综上所述，二骨散辨证加减联合唑来膦酸可有效减轻骨转移癌疼痛程度，减少镇痛药物用药剂量，进而改善生活质量，且不会增加不良反应发生率。