糖皮质激素联合β2激动剂治疗慢性阻塞性肺疾病的临床疗效及预后效果

张 琛（娄底市第一人民医院 娄底 417000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全世界成人中最常见的肺疾病综合征之一[1-2]。有关慢性阻塞性COPD自然病史的报道显示，5%～30%和40%的患者分别在5年内自发完全或部分缓解，而 30%～40%的患者在5～15年内进展为终末期肺疾病[3-4]。Mycophenolate mofetil（MMF）是一种免疫抑制剂，可抑制抗体的形成和T细胞与B细胞的增殖。它还下调粘附分子在淋巴细胞上的表达，从而削弱与内皮细胞的结合。MMF已被用于治疗慢性阻塞性COPD以及狼疮性肺炎和肺移植受者[5]。小型随机研究显示，MMF与皮质类固醇相比，与传统的细胞毒性药物联合皮质类固醇激素治疗慢性阻塞性COPD相似。然而，没有数据比较MMF与CsA联合皮质类固醇治疗慢性阻塞性COPD的疗效。因此，这项研究随机对照试验旨在评估MMF与CsA联合低剂量皮质类固醇对慢性阻塞性COPD的影响（MMFPRIMER，NCT01282073）。

1 资料与方法

1.1 一般资料：随机对照试验于2013年6月～2016年5月进行。经过活组织检查证实的慢性阻塞性COPD患者在多个医疗中心接受这项研究的资格评估，还包括在过去12个月内接受活检的患者，经历了糖皮质激素恶化，肺功能恶化，但满足以下入选标准：≥18岁如果糖皮质激素＞8g/d。所有患者使用块随机化技术分配至MMF组，随机数表是使用SAS随机化程序生成的。口服MMF组作为预先包装的药物提供在相同的瓶子中。分配隐藏是通过密封顺序编号的不透明信封完成的。它们被连续编号，并根据分配的数量向患者提供瓶子。

1.2 治疗方法：对于两组，治疗包括口服泼尼松龙0.15mg/kg至最大剂量15mg/d。在研究期间，泼尼松龙维持在最低5mg/d。在MMF组中，将口服MMF（Myconol，Hanmi Pharmaceutical，Seoul，Korea）加入皮质类固醇。MMF治疗方案由体重小于50kg的患者每日两次500mg，或体重超过50kg的患者每日两次750～1000mg组成。根据实验室检查结果，MMF的剂量在每天两次500～1000mg的范围内调整，由主治医师决定。出现中度至重度腹泻时，MMF的剂量减少了之前剂量的25%～33%。当WBC计数低于4000/mm3或出现难以忍受的胃肠道症状时，MMF被扣留，在恢复后至少2周以50%剂量重新开始。出现严重不良事件，肝功能检查，新发恶性肿瘤或血清肌酐水平升高超过50%时，MMF停药。在CsA组，将口服CsA（Implantasoftcap，Hanmi Pharmaceutical）加入皮质类固醇。

1.3 观察指标：治疗前、治疗后1d抽取静脉血6mL置入无菌Eppen-dorf管，分离血清（3000r*min-1，10min，离心半径 8.5cm）后，取上清液采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）、C-反应蛋白（CRP）。同时采用德国Jaeger公司提供的MasterScreenBody型肺功能仪测定肺功能，包括1s用力呼气量（FEV1）、肺总量（TLC），每项指标测量3次，取平均值，所有操作依据说明书规定进行。另外通过电话、复诊等方式进行为6个月的随访，于治疗前，治疗后1、3、6个月采用COPD评估测试评分（CAT）评估病情严重程度、StGeorge呼吸疾病问卷（SGRQ）评估生活质量。CAT评分包括8个问题，每个问题得分1～5分，最高40分，得分越高表示疾病越严重;SGRQ问卷共76项内容，根据生活质量进行评分，满分100分，分数越高表示生活质量越差。记录治疗期间不良反应，包括恶心、心跳加快、紧张不安、口干等。

1.4 统计学方法：采用SPSS16.0统计学软件处理数据，对计数资料采用χ2检验，对计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

MMF组共16例（76.1%）和CsA组 12例（66.7%）在48周时完全或部分缓解糖皮质激素（表1；P=0.805）。糖皮质激素完全或部分缓解的绝对差异为 9.4%（95%CI，-0.18～0.38），未超过边际。在48周时，糖皮质激素完全或部分缓解的累积发生率在MMF组为82.8%，在CsA组为70.9%，两组没有显著差异（图1；P=0.929）。

基于基线时糖皮质激素的类别比较完全或部分缓解的比例。结果显示在表2中。与糖皮质激素＞8g/d相比，糖皮质激素少于8g/d的患者的糖皮质激素缓解率更高。然而，MMF和CsA组在每类糖皮质激素患者中没有显著差异（表2）。

表1 48周时糖皮质激素的状态[n（%）]

值表示为数字（%）。P，MMF与CsA集团通过χ2测试进行比较。MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮质激素。

在48周时，糖皮质激素完全或部分缓解的累积发生率在MMF组为82.8%，在CsA组为70.9%，两组无显著差异（P=0.93）。MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮质激素。

表2 基于基线时糖皮质激素类别的糖皮质激素完全或部分缓解[n（%）]

值表示为数字（%）。P，MMF与CsA组通过χ2检验。MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮质激素。

从基线到12，24，36和48周的糖皮质激素变化在两组之间是相当的。MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮质激素。

MMF=mycophenolate mofetil，CsA=糖皮质激素，eGFR=估计的肺小球滤过率。与基线相比P＜0.05；b通过独立样本t检验比较每组中P＜0.05对比12周。与基线相比，两组中每个时间点的血清白蛋白显著增加，除了CsA组中的12周（表2）。MMF组中有4例患者（19.0%）和CsA组中4例患者（22.2%）在研究期间复发了糖皮质激素（P=1.000）。

3 讨论

在本研究中，证实了MMF与CsA联合使用低剂量皮质类固醇治疗慢性阻塞性COPD的高危患者的相似疗效。MMF组中76.1%的患者在48周时显示糖皮质激素完全或部分缓解，这种缓解率高于之前研究报道（63.0%～66.0%）和最近公布的基于MMF方案的结果（70.0%）。与使用CsA和低剂量皮质类固醇治疗相比，低剂量皮质类固醇的MMF对于慢性阻塞性COPD的高风险患者可能不是一种较差的治疗选择[6]，包括胃肠道症状在内的不良反应相似。进一步研究更大的样本量和更长的随访时间可以为慢性阻塞性COPD患者MMF与CsA联合低剂量皮质类固醇的疗效提供证据。