经典名方中药复方制剂质量影响因素概述

林映仙

（天津中医药大学中药学院，天津 301617）

中药经典名方是我国历代流传下的医药瑰宝，是中医药数千年临床实践的结晶，目前形成了4点专家共识[1]：（1）所含药味不宜过多，工艺不能过于复杂；（2）药味安全性高；（3）根据当今医疗需要，针对病症，疗效确切；（4）为保证质量和疗效使用药材需为基原清楚的药材或道地药材，使用饮片必须规范。且为保证现代中药产业高质量发展，必须保证经典名方复方制剂研发品质[2]。中药复方制剂临床疗效存在差异，批次间质量稳定性差的原因是受药材基原、产地、采收、制剂过程等方面的影响[3]。复方制剂工艺过程包括药材前处理、煎煮、浓缩工艺、制剂成型等。而制剂成型是经典名方复方制剂制备成功的关键[4]。因此，本文依据经典名方制剂的政策、技术现状，立足于经典名方复方制剂研发的“核心要素”，系统总结分析影响经典名方制剂质量因素，以期为经典名方复方制剂的开发研究提供参考。

1 原料药材影响

经典名方复方制剂质量稳定的前提是处方所用饮片的质量均一、稳定[5]。据2019年国家药品监督管理局起草的《古代经典名方中药复方制剂及其物质基准的申报资料要求（征求意见稿）》（以下简称《申报资料征求意见稿》）中要求对包含道地药材产地和主产区的至少3个产地不少于15个批次药材质量进行研究。但距今已有两千多年历史的经典名方，每一味药材在悠长的临床应用中无论是基原还是产地均出现了不同程度的变迁，尤其是多基原药材[6]。原料药材来源不规范是影响复方制剂质量均匀一、稳定的主要因素。因此，如何选择与原方最接近的原料药材以保证复方制剂的质量稳定，显得尤为重要。

1.1 药材的基原变迁

作为中华民族传统使用药品的中药，对中药临床应用的传承性鉴定为基原鉴定。但由于年代久远，经典名方所涉及的部分药材基原存在着不同的变化，这为原料药材的基原追溯带来困难，而基原的不确定是影响复方制剂质量稳定的重要因素。如枳实基原变迁情况如下：唐代以前枳实正品为芸香科枸橘Poncirus trifoliata Raf ，并从宋代至明代，渐渐以酸橙Citrus aurantium为枳实正品[7,8]。而2015年版《中国药典》中规定枳实的来源为芸香科植物酸橙C.aurantium及其栽培变种或甜橙C. sinensis的干燥幼果[9]。通过分析研究酸橙、甜橙及其变种枳实黄酮类和挥发油类主要活性成分的含量差异，发现来源于5个主产地的枳实和道地产地的枳实中黄酮、挥发油类成分的种类和含量存在显著差异[10]，表明中药基原变迁对活性成分的种类和含量有较大影响。因此，研究原料药材基原变迁过程对经典名方复方制剂质量具有重要作用。

1.2 药材产地变迁

经典名方涉及的很多药材均存在产地变迁，比如枳实从唐代开始出现以金、商两州为道地产地；而宋、元、明时期以商州（陕西商洛地区）为道地；在清代枳实道地产地发生以商州向江西大宗产区变迁，最后演变为江西为道地产地；而在民国时期，江枳实、枳壳渐渐减少，导致川枳实逐渐开始成为主流[11]。随着时代变迁，当归的产地也在逐渐扩大，品种也一直极为混乱[12]，2013年采用HPLCDAD-MS测定了云南、四川、甘肃和陕西产当归中藁本内酯含量，结果表明云南、四川产当归中高倍内酯含量较高[13]，2014年通过建立RP-HPLC法同时测定甘肃和云南当归药材中阿魏酸、Z-藁本内酯、亚麻油等5种成分并运用PCA法对56批当归进行质量评价，结果表明云南当归质量较好[14]。综上所述，说明药材产地随着时代的变化而发生变化，同时药材中主要成分含量也随着时间的推移而发生改变，所以因在选取药材时梳理清楚药材历代产地变迁同时结合药材基原、道地药材及主产区药材为对比分析，为生产质量均一、稳定的经典名方复方制剂提供基础。

2 制备成型工艺

制备成型工艺直接影响经典名方产品质量的均一稳定，决定经典名方中药复方制剂申报工作的成败。在已颁布的100首经典名方有多种剂型，如散剂、丸剂、汤剂，并以占73首的汤剂为主[15]。但汤剂临床运用需长时间煎煮、且具有携带、贮存不方便等确定，无法适应现代社会快节奏的生活方式和临床应用的需要，所以汤剂需要开发为其他剂型，同时国家药典委员会颁布的《申报资料征求意见稿》说明经典名方现阶段研发剂型选择应与古籍记载一致，古籍记载为汤剂可制成颗粒剂[16]。本文将以颗粒剂为代表围绕制备工艺对中药复方制剂质量影响进行讨论。

为保障颗粒质量，提高颗粒稳定性，应根据中药颗粒剂的成分及辅料的性质来选择合适的制粒方法。当代常用的制粒方法有湿法制粒、干法制粒、流化床制粒等[17]。

湿法制粒是一种经典的颗粒剂制备方法，因具有表面质感较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点，被医药工业广泛应用[18]。湿法制粒的关键工序是制软材，与颗粒的质量、得率息息相关，但生产中软材的质量多以手感“手握成团，轻捏即散”评价，这种客观的评价，不能形成标准的评价体系。有研究采用湿法制粒，并运用HPLC对丹参颗粒中丹参酮ⅡA进行质量考察，结果发现湿法制粒方便快捷，效果好[19]。

将药物和辅料混合均匀，压缩成大的片状或条带状后，粉碎成所需大小颗粒的方法为干法制粒。干法制粒方法受设备、送料速度、滚轮压力、滚轮转速、制剂原料的理化性质等多种因素影响，目前最常用的颗粒制备，也可应用于胶囊填充、压制片剂等[20]。如在芪白平肺颗粒制备研究中以送料速度、轧轮转速、轧轮压力为自变量，颗粒一次成型率为因变量，优化干法制粒工艺参数，通过3批放大工艺验证，显示优化工艺参数后制备出的芪白平肺颗粒具有成型率高、溶化性好、吸湿率低等优点[21]。表明干法制粒通过优化工艺参数使工艺合理、可行、重复性好，为经典名方颗粒剂产业化发展提供依据。

流化床制粒又称沸腾制粒利用热空气将沸腾至流化状态的物料接触雾化的中药浸膏或润湿剂，使之黏成粒，小颗粒不断聚集，通过热气流使之干燥，再聚集、增大，再干燥，如此不断循环，最后形成所需的颗粒，该过程即为流化喷雾制粒[22]。但相比其他制粒方法而言，流化床制粒涉及复杂的气、液、固三相，其工艺影响因素众多，包括制粒材料、进风速度、黏合剂流速、雾化空气压力、风量、静床深度等[23]。以外观、粒径分布、溶化时间、橙皮苷含有量为评价指标,考察湿法制粒和流化床制粒2种制备工艺对复方术芪颗粒质量的影响，结果表明流化床制粒所制得的复方芪术颗粒外观疏松，粒度均匀，流动性好，溶化快，橙皮苷含有量高，其制粒方法优于湿法制粒[24]。

综上所述，在经典名方中药复方制剂研发过程中因充分了解复方中各药材特点，选择符合其药材及药效成分特点的提取及制备方法，以保证中药复方制剂的质量均一、稳定，为经典名方中药复方制剂产业化生产奠定基础。

3 总结与展望

经典名方中药复方制剂的研发，开拓了中药新药开发的同时，也为中医药文化传承与发展带来了巨大挑战。在新的政策法规下，把握中药新药发展与创新机遇，不断加强原料药材的筛选准则和制剂工艺研究，建立符合中医药理论和中药特点的原料药材筛选准则与制剂工艺，从原料药材带制剂工艺层层把控中药复方制剂质量，以研制出高质量经典名方中药复方制剂。