AMI患者发生RA的机制及其药物预防的研究进展

刘 玲,杨骄霞，秦晓磊，邱小宇

(牡丹江医学院附属红旗医院心内科,黑龙江 牡丹江 157011)

急诊冠状动脉介入治疗为急性冠脉综合征患者挽救坏死心肌的重要手段，但随着临床工作的开展发现 AMI患者 PCI完全血运重建后，RA的发生临床并不少见，心脏不同部位梗死产生的心律失常类型也不尽相同，AMI后可发生各种类型心律失常[1]。有些恶性心律失常可直接影响患者预后甚至导致患者死亡。 近年来，再灌注心律失常的机制与药物预防干预措施在临床研究与基础研究中已是逐步开展。 本综述通过总结目前基础与临床研究关于再灌注心律失常的机制及药物预防，为临床工作提供诊治思路与方法。

1 再灌注心律失常产生机制

1.1 离子失衡大量研究证实RA与心肌细胞缺血后导致心肌细胞膜离子通道异常激活相关[2]。心肌缺血后酸中毒，Ito(快钠通道)显著下调[3]。L型钙通道电流是Ca2+转运的重要通道。AMI后β2受体激活，心肌细胞 L 型钙通道电流增加，储备过多的Ca2+，正反馈促进肌浆网Ca2+释放。缺血、缺氧刺激心室肌细胞Na内流增加，钠钙泵启动，离子交换增加，心肌细胞内钙超载[4]上述因素均可导致心肌细胞内外离子失衡，诱发RA。

1.2 神经内分泌的紊乱因为罪犯血管闭塞，血流中断，导致患者之前心肌坏死面积面不均质性分布，发生 AMI，虽然急诊 PCI开通闭塞血管，血运完全重建时，能够挽救心肌顿抑细胞。但再灌注(Myocardial ischemia reperfusion)后顿抑细胞及坏死细胞可启动心肌肥大细胞释放肾素，激活心肌局部组织肾素-血管紧张素( Renin angiotensin system-RAS)系统，血管紧张素Ⅱ的合成和释放增加，通过增加Ca2+经L型钙通道内流入细胞及促进内质网储存Ca2+释放，钙超载诱发RA[5]，同时早在20年以前就有研究认为在心肌梗死患者中局部缺血的心肌儿茶酚胺水平升高远远超出血浆儿茶酚胺水平的增高，使自主神经功能紊乱，副交感与交感神经之间差值改变，副交感神经拮抗作用减弱，引起临床上RA发生高峰提前出现。 这些研究提示AMI后自主神经的病理变化与RA的发生密切相关。

1.3 心肌细胞骨架破坏心肌缺血再灌注损伤与NO增多、炎症反应、中性粒细胞浸润、自由基爆发、细胞骨架损伤、能量代谢障碍等密切相关[6]，当AMI发生RA时，心肌细胞骨架损伤是引起电活动功能障碍的必要原因，缺血、缺氧的心肌细胞离子通道改变，细胞形态结构改变导致骨架蛋白脱磷酸，蛋白骨架损伤或缺失[7]，动物实验中离体心脏的心肌细胞在电子显微镜下可观察到缺血期间细胞骨架损伤，心肌细胞的结构稳定性遭到破坏，信号传导受阻[6]。离子通道是细胞膜骨架上重要的组织结构，它不仅是神经、肌肉和其它组织细胞膜兴奋性的基础，也是生物电活动的基础。 而 PCI术后迅速开通闭塞血管，冠状动脉血流完全恢复后，由于缺血造成的细胞膜骨架损伤未能及时恢复，离子通道虽然开放，但是其并不能够迅速恢复正常机理。 钙超载不能迅速解除，由于，Ca2+参与心肌细胞动作电位的形成，过多的 Ca2+使得细胞复极、除极等电生理功能异常，出现病理性心律和心率导致 RA的发生。

1.4 电风暴电风暴诱发心律失常是心源性猝死的重要机制，往往发生电风暴的患者存在严重的血流动力学障碍，如不及时治疗，AMI患者的死亡率将明显升高，它的发生与自主神经系统功能紊乱、电生理基质异常、细胞环境改变等多种因素的相关，其中交感神经过度激活在电风暴中起重要作用[5]。在心肌缺血情况下，交感神经过度兴奋，末梢释放大量的去甲肾上腺素，通过心血管受体，使得心脏电生理功能失控，心室肌自律性增高，心室纤颤阈值降低作用的相互影响使得本就具有病理基础的心脏再一次受到损害，而发生RA，RA又进一步加重心肌缺血。电风暴的发生不仅与上述因素具有相关性，与离子异常(如钾离子、镁离子等)以及酸中毒等引起心肌电活动异常的因素也密切相关[2]。

1.5 RA发生的解剖基质AMI后由于肌成纤维细胞增加、细胞外基质中胶原蛋白沉积，导致心肌纤维化；心肌顺应性下降；心脏电活动传导与心室的正常舒缩活动异常受阻；心肌梗死后瘢痕形成。这些因素是RA的发生的解剖基质[8]。

1.6 非均质性电活动分布当心肌梗死时，由于缺血、缺氧使得心肌细胞发生溶解、坏死，心肌的纤维化、心肌细胞缝隙链接的变异、结构蛋白与离子通道蛋白的降解等，这些因素均导致心房电活动传导的异常，从而促进心律失常的发生和维持[9]。

2 AMI患者发生RA的预防性药物

2.1 注射用重组利钠肽(新活素)人体中存在一种内源性的利钠肽，是各种病理性因素导致心脏损伤时，心室肌等细胞所产生的一种代偿性的心脏保护因子，新活素是一种人工合成的利钠肽，与人脑脑钠尿肽具有相似的的生物作用 和生物活性。同时具有利钠、利尿、扩血管的作用和缓解心肌细胞纤维化的作用[10]。 其可作用于整个肾脏滤过重吸收的过程，产生均衡的利尿作用，而不使电解质平发生紊乱。能够使细胞内外钾离子浓度在正常范围内，降低患者心肌梗死后钾离子浓度过高而致的恶性心律失常[11]，早期主要用于干预心力衰竭的治疗，目前临床研究发现心肌梗死患者术后应用新活素，能够有效的缓解电解质平衡的紊乱，具有肾素系统抑制作用，纠正机体的内分泌系统紊乱，具有外周神经系统的抑制作用，使神经兴奋性减弱，减低了促肾上腺激素的分泌[12]。可降低AMI病人术中发生的心律失常的概率。能够对急性心肌损伤的小鼠的炎症信号通路产生抑制，减轻缺血引起的再灌注损伤[13]。

2.2 门冬氨酸钾镁门冬氨酸钾镁这类电解质补充类药物，主要用于低钾血症、洋地黄中毒等引起的心律失常等心血管领域，近年来发现该药物在AMI 、冠心病、慢性心力衰竭也具有辅助作用。现有研究发现门冬氨酸钾镁能够使钾镁离子进入心肌细胞内，提高镁、钾离子的浓度，促进心肌细胞除极，维持心肌细胞收缩功能，降低心肌耗氧量[14]。门冬氨酸钾镁激活Na+-K+-ATP酶，促进钾离子内流，维持细胞内钾离子浓度，从而维持静息膜电位处于稳定状态。门冬氨酸钾镁通过抑制钙内流保护心肌，扩张冠状动脉降低外周阻力。有研究发现门冬氨酸钾镁和金属阳离子结合可使得其与心肌细胞的亲和力加强，引起心肌细胞内外环境的离子水平发生改变，调节患者血清中钾离子、镁离子水平，抑制儿茶酚胺分泌，缩小梗死面积，抑制血小板聚集，降低心律失常发生率。

2.3 胺碘酮胺碘酮是 III类抗心律失常的代表药，临床主要用于各种类型的心律失常，研究发现在 AMI时胺碘酮可显著提高心肌细胞离子通道的活性，预防心律失常的发生[15]。抑制钠离子和钙离子内流[16]，减缓心室肌细胞内电活动传导，降低窦房结自律性，吴利平的相关研究认为胺碘酮治疗 AMI后 RA(尤其以室性心律失常)的效果十分显著 。

2.4 注射用乌司他丁注射用乌司他丁是从人新鲜尿液中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白，是目前临床药物中典型的蛋白酶抑制剂，广泛应用于心肺复苏及体外循环下心脏外科的手术保护心肌。可有效抑制炎症反应引起的再灌注损伤，降低心律失常的发生[17]。在探讨乌司他丁是否能够减轻 Ca2+超载，减轻其所致的心肌电不稳定性的研究中发现，乌司他丁可以降低 QT间期离散度[18]，同时AMI患者中观察患者QT 间期离散度，能预测恶性心律失常和心原性猝死。综上阐述可明确证实同时乌司他丁可减少恶性心律失常的发生。

2.5 前列地尔前列地尔是一种能够有效调节机体内部微循环的高效活性生物物质，调剂血管内部纤维物质释放，扩张管壁平滑肌，提高微循环血流量，同时还可以促使环磷酸腺苷类物质在机体内有效释放，降低钙离子释放，减轻血管内血液粘稠度，改善机体血流动力学，达到降低心律失常病症发生的最终效果。前列地尔的相关研究表明前列地尔对急诊行 PCI术急性 ST段抬高型心肌梗死患者具有良好的心肌稳定作用，能够帮助患者改善术后心律失常病症。

2.6 倍他乐克倍他乐克是选择性β1-受体阻滞剂，其药理作用主要是促进β1受体功能恢复，降低交感神经活性，抑制儿茶酚胺释放，避免心脏受到儿茶酚胺类物质的危害，改善心室功能，抑制心室重构。 还可将β受体阻断，可抑制快速心律失常。苏海珍等[19]有研究证实：RA发生时的常规治疗基础上加用β受体阻滞剂类药物，可改善患者预后及病死率。

2.7 替格瑞洛近年来随着临床 PCI手术的逐渐开展，目前临床上应用的抗凝、抗血小板聚集药物主要有替格瑞洛、波立维、欣维宁、立伐沙班、华法林、低分子肝素/肝素、达比加群酯、比伐芦定、拜阿司匹林等，替格瑞洛是目前市面上具有强效、快速而可逆性的抗血小板聚集药物，替格瑞洛不仅具有抗血小板聚集作用而且可以引起人体发生腺苷效应[20]，故可降低急性ST段抬高型心肌梗死患者RA的发生。

3 结语与展望

自PCI广泛应用于临床以来，AMI的病人得到及时而有效的治疗，明显提高AMI患者的生存率，改善预后提高病人生活质量。 随着临床介入工作的开展，我们发现一部分病人在完全血运重建后发生RA，导致一部分病人预后差，甚至引发严重心脏事件，故引起临床重视。 通过广泛开展临床与实验室研究，提出RA可能的机制，并给予干预性治疗，结果提示RA的发生率是有下降趋势。本综述通过阅读大量文献，总结目前研究结果，希望能给急性心肌梗死急诊冠脉介入治疗预防再灌注心律失常的发生上给予临床支持。