肝癌破裂出血规范化治疗探讨

叶 枫，马 迪，陈拥军

（上海交通大学医学院附属瑞金医院肝胆外科，上海 200025）

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是2018年全球第7位常见肿瘤，在癌症相关死亡原因中居第4位，每年约78.2万人死于HCC[1]。我国是HCC高发国家。2015年发病率为26.92/10万，每年新发病例占全球50%以上[2]。HCC破裂（rupture of HCC,rHCC）是其严重并发症。在亚洲，约10%的HCC最终因破裂出血致死。rHCC同时也是继肿瘤进展、肝功能衰竭之后列第3位的HCC常见死亡原因。rHCC起病急、进展快、再出血风险大，急性破裂的病死率达25%～75%，保守治疗病人的住院死亡率85%～100%[3]。rHCC病人常伴肝硬化，且破裂后有较高的腹腔转移率。如何及时控制出血并改善rHCC预后仍是临床工作中的难题。近年来，多学科协作及规范化治疗逐渐渗透于临床实践，rHCC治疗及理念也发生较大变化。本文拟对现有rHCC治疗实践及探索中的若干问题进行梳理，以促进rHCC治疗的规范化。

rHCC的流行病学及常见原因

rHCC发生率呈明显的地区差异。西方国家rHCC相对较少，发生率低于3%；亚洲及非洲rHCC发生率相当高，日本为10%，我国台湾地区高达26%。但rHCC致死的情况正在逐渐改善。以日本为例，既往约有10%的HCC死于rHCC，但近期该比例降至6.4%[4-7]。HCC导致rHCC的具体原因尚未完全明确。一般认为，肝肿瘤周围的正常肝实质对于预防rHCC具有重要作用。原发于肝实质内的HCC往往需生长增大，以致挤压肝表面包膜才会继发破裂。肿瘤也易于在周围肝实质较薄的位置发生破裂。尾状叶及肝表面生长的肿瘤往往较肝实质内肿瘤更早也更易于破裂。左肝肿瘤因肝实质容积较小，较右肝肿瘤破裂风险高[8]。

除上述的空间受限理论，现阶段关于rHCC的内在机制主要有血管损伤和静脉阻塞[9-13]。血管损伤理论认为，肿瘤供血动脉血管壁损伤是破裂的主要原因。这解释了部分小肿瘤发生破裂的原因。以胶原酶表达、弹性蛋白增生、Ⅳ型胶原纤维降解为表现的小动脉损伤，使瘤体供血血管僵硬。当门静脉高压及创伤造成血管压力增加时，瘤体易于破裂[9-11]。静脉阻塞理论认为，肿瘤直接侵犯或压迫肝静脉，导致静脉流出道受阻，造成静脉高压及瘤体内压力升高，是导致破裂出血的主要因素[12-13]。临床通常认为，rHCC的发生是多因素共同作用的结果。既往的治疗亦可导致rHCC发生。据报道，肝动脉化疗栓塞（trans-arterial chemo-embolization，TACE）后 rHCC发生率为0.4%～0.9%。导致破裂的具体机制尚不完全明确，可能与浅表肿瘤周边肝包膜的急性缺血坏死或介入相关的血管损伤有关[14-15]。TACE后出现rHCC的时间跨度较大，6 h至7个月均有可能[16-17]。也有报道服用索拉非尼导致rHCC的病例。索拉非尼作为血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）通路的多激酶抑制剂，会增加出血风险。但是否增加rHCC的风险目前尚未明确[18]。总之，rHCC的常见危险因素有肝硬化伴门静脉癌栓或血栓、高血压病、瘤体直径＞5 cm、外生型或包膜下HCC、既往TACE治疗或索拉非尼口服[3]。

rHCC治疗的探索

临床一直以来都致力于探究有效的rHCC治疗方法。目前常用的主要有保守治疗、手术切除和介入治疗三种方式。

一、保守治疗

保守治疗是临床常用的rHCC治疗方式，以液体复苏、输血、纠正凝血功能等支持治疗为主，同时加强监护，有助于改善一般情况。在rHCC病人中21.6%～31.0%接受保守治疗[6,19]。大部分HCC以肝动脉供血为主，血供丰富。rHCC出血属于动脉性出血，具有起病急、出血量大、病情危重的特点。保守治疗虽然短时间内发挥一定的止血效果，但无法对rHCC实现根本性控制，且病人常因再次失血性休克或肝功能衰竭而死亡。广州南方医院曾报道162例因失血性休克就诊的rHCC，其中35例仅接受保守治疗，有32（91%）例死亡。住院30 d死亡原因主要是再次出血（65.6%）以及肝功能衰竭（28.1%）[6]。文献表明，单纯保守治疗rHCC的住院死亡率为85%～100%，中位生存期低至13 d[3]。

不难发现，针对rHCC单纯保守治疗的整体预后极差。究其缘由，主要有以下因素：①保守治疗过程中发生再破裂出血的概率较大，病人病情延误，肝功能恶化，丧失手术时机；②腹腔积血易引发腹腔感染，其中脱落的癌细胞，增加腹腔种植转移的概率；③未将病灶切除，原发病灶极易浸润生长，促进肝内、外转移及腹腔播散[3,6,19]。因此，保守治疗可一定程度改善病人的一般情况，但其效果并不理想。推荐单纯保守治疗仅适用于无法耐受肝动脉介入栓塞（trans-arterial embolization,TAE）及手术的肝功能差、局部进展期肿瘤的濒死病人。

二、手术治疗

手术切除作为一种传统治疗方式，在rHCC治疗中的应用时间较长，经选择后根治性切除的病人可获得较长的生存时间。文献报道rHCC的手术切除率为12.5%～59.3%，手术病人的R0切除率达81%～88%[12]。一项涉及200例rHCC的回顾分析发现，rHCC病人的中位生存时间约为6个月，1、3和5年的总体生存率为32.5%、10.0%和4.0%。其中105例（52.5%）完成手术切除，中位生存时间达12个月，1、3和5年的总体生存率为57.1%、19.0%和7.6%。rHCC肝切除的病人有明显的生存获益[19]。急诊肝切除主要是出于止血的目的，但也具有根治性切除的潜在价值。不同于未破裂的HCC，尚无专门针对rHCC的指南确定其手术病人选择标准。研究结果显示，急诊肝切除是肝储备功能较好病人的优选方案。也有研究提出，急诊手术主要适用于体积小、表浅、易于暴露的非肝硬化肝脏的HCC[12]。

虽然目前对rHCC行急诊肝切除和止血后二期肝切除的研究较多，但对于rHCC病人何时、行何种手术更好尚存争议。支持早期急诊手术的主要依据是：①rHCC二期肝切除术中发现腹膜转移的约占10%，在后续随访中约有1/3的病人出现腹膜播散；②急诊手术病人术中腹膜播散极少，仅有约1/5的病人在后续随访中出现腹膜转移[20]。因此，支持急诊手术的观点认为早完成肝切除及腹腔冲洗，腹膜播散会进一步减少。但rHCC急诊肝切除的平均住院死亡率为27%，明显高于二期肝切除。半数以上的死亡原因是肝功能衰竭[3,20]。既往有研究提出，鉴于急诊手术死亡率高，止血后尽早二期手术，既可完善术前评估、降低围术期风险，又较延迟手术的腹腔播散率低，推荐尽早在止血后8 d内完成二期手术[21]。研究显示，解剖性切除与非解剖性切除的总体生存与无病生存差异无统计学意义。尤其是肿块位于各段交界处，肝硬化严重，体积较小或位于较周边，常采用非解剖切除[3,20]。

总之，采用手术治疗rHCC可将病灶彻底切除，并有效控制出血来源。术中充分冲洗腹腔，还可有效预防术后肿瘤腹腔种植转移。对全身情况较好、无远处转移和严重心肺功能障碍的病人，需及时并尽早手术切除，改善生存。

三、介入治疗

对于一些手术耐受力低下、肝储备功能差的病例进行手术，存在较大的风险。TAE是近年来新兴的治疗手段。其主要治疗机制是通过栓塞以及药物灌注化疗来阻断肝动脉供血，快速止血并抑制肿瘤生长。TAE控制出血的有效率达53.0%～86.4%。因此，对于rHCC伴血流动力学不稳定的病人，诊断明确后均可考虑一期急诊行TAE快速止血[22-23]。TAE对于rHCC病人不仅微创、成功率较高，且明显改善近期预后。30 d住院死亡率（0～37%）相对于传统手术（28%～75%），差异有统计学意义[12]。TAE治疗止血效果不佳或再破裂的病人，往往预后极差。TAE治疗的rHCC病人平均生存时间取决于基线肝功能。因此，有研究认为，总胆红素＜50 μmol/L可作为能否行TAE的临界值[24]。研究表明，rHCC在TAE/TACE后联合手术的效果优于单纯TAE/TACE、化疗及保守治疗。因此推荐，rHCC病人介入止血后，肝功能及血红蛋白逐步改善的条件下，应争取尽快二期手术切除，以改善远期预后[25]。

回顾现有的临床研究不难发现，介入治疗相比手术切除，主要的优点在于：①超选栓塞最大程度保障肝组织的正常供血，显著减少各类并发症的发生率；②止血安全有效，明显延长病人的生存时间，为二期手术提供条件；③创伤小，痛苦少，对耐受力要求较低，适合绝大多数rHCC病人[3]。

rHCC治疗的规范化

纠正大量腹腔出血导致的低容量性休克及保留肝功能，是rHCC处理的首要原则[26]。rHCC的最优治疗路径仍待讨论，但治疗前的仔细评估是决定最佳治疗策略的依据[27]。rHCC病人的血流动力学状态、潜在肝功能、肿瘤特征以及HCC分期存在巨大差异，因此要个体化治疗。但总体而言，rHCC的处理涉及出血与肿瘤两方面，治疗要兼顾降低短期死亡与延长长期生存两个目标。笔者建议，在具体病例个体化治疗的同时也应了解不同治疗方法的优缺点及各自的适应证，形成一套系统的rHCC处理流程。目前，rHCC研究以回顾性分析为主，证据级别不高，但仍能达到一些基本的共识：①可切除的肿瘤，只要血流动力学及肝功能可耐受手术，急诊肝切除是第一选择；②血流动力学不稳定的病人，需立即止血，TAE是有效的止血方法；③可切除的肿瘤，经TAE止血及改善肝功能后，应尽早手术切除[3]。rHCC推荐处理流程见图1。

rHCC的预后

rHCC治疗后的腹腔转移及远期预后备受关注。大部分关于rHCC转移及预后的研究为回顾性分析，说服力有限。大宗研究结果归纳如下：①对于直接将rHCC定义为T4期肿瘤尚有争议。条件生存率的研究显示，rHCC术后生存1.5年的病人，后续远期生存与非破裂HCC病人的总体生存相近[17,28]。相同肝功能及肿瘤分期条件下，rHCC和HCC接受手术后的远期生存获益是否有差异，现阶段并无定论。因此，rHCC并不是终点事件，积极的治疗仍能获得较好的生存获益[25,29]。②破裂后是否增加腹腔种植转移或复发的风险亦无定论[30]。③rHCC的腹腔转移与肿瘤晚期的远处转移不同，发生腹腔转移的病人通过手术切除，仍可获得长期生存[30-31]。④术前TACE并不能减少可切除HCC的术后复发。针对部分rHCC的病人，可快速止血争取后续手术机会[32-33]。⑤索拉非尼作为不可切除晚期HCC的标准一线治疗药物，从现有少量的回顾性研究来看，其在rHCC人群的应用可耐受，对于延长总体生存期及无病生存期可能有帮助。但目前尚无RCT研究的支持[34-35]。

结 语

图1 rHCC推荐处理流程

rHCC不是拒绝治疗的理由，在规范化理念的指导下历经探索，治疗方法从传统手术发展到新的介入治疗。rHCC治疗不再限于外科，而是以病人为中心，各个科室打破界限组成多学科诊疗团队（multiple disciplinary team,MDT），多学科共同探讨优化，整体治疗效果较以往已有明显改善。不同治疗方式的优劣不再盲目听从专家意见，而更多依靠循证医学证据支持。随着对rHCC认识的逐步加深，个体化的治疗与系统化的流程日益完善，rHCC病人将最终受益。