地佐辛联合丙泊酚在腹腔镜肝切除术的应用效果

苏梅茹，冯艳平，赵英杰

（1.郑州市第十五人民医院麻醉科，河南 郑州 450041；2.河南省肿瘤医院麻醉科，河南 郑州 450008）

腹腔镜肝切除术是治疗肝癌的重要术式之一，可显著改善病人的生活质量。但临床研究显示，术中麻醉操作可能损伤病人肝、肾及血管内皮功能，并影响预后[1]。地佐辛是阿片类受体激动-拮抗剂的一种，是临床常用的术后镇痛药。地佐辛具有较小的成瘾性和较好的镇痛、镇静效果[2]。丙泊酚则是临床常用的静脉麻醉剂，临床已证实丙泊酚对肺癌细胞的侵袭具有一定的抑制作用[3]。为探讨地佐辛联合丙泊酚麻醉在腹腔镜肝切除术中的应用价值，并分析其对病人血流动力学指标、脑电双频指数、血清基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基质金属蛋白酶 9 （matrix metalloproteinase 9，MMP9）及血浆一氧化氮、内皮缩血管肽1（endothelin-1，ET-1）的影响，本文选取郑州市第十五人民医院拟实施腹腔镜左肝切除的120例病人进行研究。

资料与方法

一、临床资料

选取郑州市第十五人民医院2016年4月至2018年4月，实施腹腔镜左肝切除的120例病人作为研究对象，按随机数字表分为A组和B组，各60例。

A 组：平均年龄（56.4±8.6）（44～75）岁，男 35 例，女 25 例。体质量指数（body mass index，BMI）22.8±2.2。美国麻醉医师协会（American Anesthesiologists Association，ASA）分级：Ⅰ级41例，Ⅱ级19例。平均手术时间（194.2±23.0）min。其中 HBV感染阳性检出50例。TNM分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期30例，Ⅲ期15例。肿瘤最大径（4.80±1.29）cm。病灶≥2个23例。

B 组：平均年龄（55.3±10.0）（42～75）岁，男 31 例，女29例。BMI 23.0±2.5。ASA分级：Ⅰ级37例，Ⅱ级27例。平均手术时间 （189.0±25.2）min。其中HBV感染阳性检出 45例。TNM分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期29例，Ⅲ期12例。肿瘤最大径（5.01±1.44）cm。病灶≥2个20例。两组病人年龄、性别、BMI、ASA分级、手术时间等基线资料比较，无统计学差异（P＞0.05）（见表 1）。

表1 两组病人的基线资料比较

诊断及入选标准：①均为早期肝癌病人，拟实施腹腔镜部分肝切除；②由同一组医护人员、麻醉医师实施手术；③本研究符合《赫尔辛基宣言》相关医学伦理规定，经我院医学伦理委员会批准。

排除标准：①肝功能分级Child-Pugh分级C级；②凝血系统疾病；③肾功能疾病；④代谢性疾病（甲状腺功能亢进等）；⑤精神疾病；⑥长期使用成瘾性药物。

二、麻醉方法

两组病人术前禁食8 h。送手术室后给予吸氧，监测心电图，局部麻醉后于影像学指导下行右侧颈动脉穿刺，并监测中心静脉压。麻醉诱导方案为静脉注射0.1 mg/kg咪达唑仑+0.25 mg/kg依托咪酯+0.12 mg/kg维库溴铵，予机械通气。随后A组采用0.15 mg/kg地佐辛静脉滴注，同时给予3～6 mg/（kg·h）丙泊酚泵入麻醉。B 组采用芬太尼 1.00 μg/kg 静脉滴注，同上丙泊酚泵入麻醉操作。两组病人均实施腹腔镜肝切除术，手术操作参照王细文等[4]的方案。术毕后将病人送入麻醉恢复观察室，并监测心电图、血流动力学指标。

两组病人均采用丙泊酚靶控输注麻醉。其中A组采用0.15 mg/kg地佐辛进行静脉滴注，B组采用芬太尼1.00 μg/kg静脉滴注。比较麻醉诱导前（T0）、麻醉诱导给药后5 min（T1）、手术开始后 30 min（T2）、手术开始后 60 min（T3）、术毕（T4）时的心率、平均动脉压、脑电双频指数（bispectral index，BIS），术前及术后 12 h 的 MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1水平。

三、观察指标及其检测方法

选用日本光电SG224EEG-9200数字脑电图仪检测两组病人 T0、T1、T2、T3、T4 时的血流动力学指标：心率、平均动脉压、BIS。

同时于术前及术后12 h抽取两组病人静脉血各5 mL，转速4 500 r/min，8 cm半径离心15 min。取上清液用ELISA法检测MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1表达水平。MMP2、MMP9试剂盒由上海酶研生物科技有限公司提供，一氧化氮及ET-1试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，具体操作参照相应说明书进行。同时观察术后24 h内嗜睡，恶心、呕吐，头昏等不良反应发生情况。

四、统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。以均数±标准差表示符合正态分布的计量资料。组间两两比较分析，采用t检验或重复测量的方差分析法。计数资料的组间对比分析，采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、血流动力学指标比较

比较两组病人的心率、平均动脉压测定值，心率在T2、T3 时差异有统计学意义（P＜0.05），平均动脉压在 T1、T2、T3时差异有统计学意义（P＜0.05）（见表 2）。

表2 两组病人的血流动力学指标比较（±s）

表2 两组病人的血流动力学指标比较（±s）

a)：与 B 组比较，P＜0.05

指标 组别 T0 T1 T2 T3 T4心率（次/min） A 组 77.3±8.9 68.5±7.0 71.0±6.8a) 74.2±7.8a) 75.1±8.0 B 组 76.8±8.3 67.6±8.8 65.0±7.2 68.9±8.2 74.0±9.2 F值 F组间=4.927、F时间=13.008、F交互=7.751 P值 P组间=0.001、P时间=0.000、P交互=0.000平均动脉压（mmHg） A 组 95.8±7.8 88.2±6.6a) 90.0±7.4a) 90.9±7.1a) 94.5±6.5 B 组 96.3±6.5 82.5±7.3 84.3±8.2 85.1±6.4 95.2±7.2 F值 F组间=6.236、F时间=11.446、F交互=8.239 P值 P组间＜0.001、P时间＜0.001、P 交互＜0.001

二、BIS测定值比较

T0、T1时，两组病人的BIS测定值差异均无统计学意义（P＞0.05）。T2、T3、T4 时，A 组病人的 BIS 测定值高于 B 组（P＜0.05）（见表 3）。

表3 BIS测定值比较（±s）

表3 BIS测定值比较（±s）

a)：与 B 组比较，P＜0.05

组别 n T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 A 组 6 0 9 4.9±2.3 4 8.0±2.2 5 2.1±4.2 a)5 3.6±2.3 a)5 3.2±1.9 a)B 组 6 0 9 5.2±2.5 4 7.3±2.6 4 9.1±1.4 4 9.3±1.8 4 8.5±2.0 F值P值F 组间=7.0 0 3、F时间=5 9.3 8 1、F 交互=1 1.3 8 1 P 组间＜0.0 0 1、P 时间＜0.0 0 1、P 交互＜0.0 0 1

三、两组病人的MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1测定值比较

术前，两组病人的MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1测定值差异均无统计学意义 （P＞0.05）。术后12 h，A组病人的MMP2、MMP9 及 ET-1 测定值低于 B 组（P＜0.05），一氧化氮测定值高于 B 组（P＜0.05）（见表 4）。

表4 两组病人的MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1测定值比较（±s）

表4 两组病人的MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1测定值比较（±s）

images/BZ_81_234_2934_2247_2947.png组别 n MMP2（ng/L） MMP9（ng/L）术前 术前 术后12 h A 组 60 314.8±19.6 340.2±21.3 344.8±15.7 360.2±18.0 B 组 60 312.0±18.1 355.8±23.4 340.0±16.2 374.5±21.3 t值 0.813 -3.819 1.648 -3.972 P值 0.418 ＜0.001 0.102 ＜0.001组别 n 一氧化氮（μmol/L） ET-1（μmol/L）术前 术前 术后12 h A 组 60 38.2±5.8 25.1±4.2 122.7±22.0 156.7±25.4 B 组 60 39.0±7.1 20.8±5.7 119.4±24.2 183.0±30.6 t值 -0.676 4.704 0.782 -5.123 P值 0.500 ＜0.001 0.436 ＜0.001术后12 h术后12 h

四、两组病人的不良反应发生率比较

观察病人手术后24 h内各项不良反应情况。A组病人的不良反应发生率为6.67%，B组为13.33%，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表 5）。

表5 不良反应发生率比较

讨 论

地佐辛具有较强的κ受体激动效果，但对μ受体作用相对较弱。其镇痛、镇静疗效优于吗啡，且呼吸及心血管系统不良反应较少[5]。丙泊酚是烷基酚类短效麻醉药物，可通过诱导GABA受体-氯离子的表达起到镇静、镇痛效果[6-7]。本研究比较两组病人的心率、平均动脉压测定值。心率在T2、T3时差异有统计学意义，平均动脉压在T1、T2、T3时差异有统计学意义。这表明地佐辛+丙泊酚可有效维持腹腔镜肝切除术病人血流动力学指标的稳定性，提示地佐辛可协同丙泊酚抑制心血管系统，降低交感神经活动，维持机体循环稳定性。BIS是临床常用的麻醉深度监测指标[8]。本研究中，T0、T1时，两组病人的BIS测定值差异均无统计学意义，但T2、T3、T4时，A组病人的 BIS测定值低于B组，表明从T2时刻开始地佐辛+丙泊酚具有的麻醉深度显著优于芬太尼+丙泊酚，且可将这一麻醉状态维持到T3、T4。其原因可能与地佐辛作用于机体后可快速通过血脑屏障，拮抗中枢神经μ受体从而提高BIS测定值[9]。当通过血脑屏障的地佐辛达到一定剂量后，病人脑部电活动将被抑制，镇静效果提升，BIS表达水平将维持在一定阈值内。

MMP2、MMP9是MMP家族的重要成员，具有降解细胞外基质及基底膜的生物学功能[10]。MMP2、MMP9是临床常用的肿瘤细胞浸润及转移能力评估指标。肿瘤细胞浸润、转移前需优先合成MMP2、MMP9，并以此降解Ⅳ型胶原，损伤细胞基底膜屏障才能实现浸润、转移[11]。因此，MMP2、MMP9表达水平与肿瘤病人预后存在密切联系。本研究术后12 h A组病人的MMP2、MMP9测定值低于B组，表明地佐辛+丙泊酚麻醉方案可降低MMP2、MMP9表达水平，并在一定程度上抑制肿瘤细胞转移能力。一氧化氮和ET-1分别是血管内皮细胞合成的具有血管舒张和收缩调节功能的活性因子。其中ET-1可通过激活细胞膜离子通道、活化磷脂酶C等方式来促进血管收缩。高表达的ET-1可促进肝血管收缩，并降低肝血流量，导致肝微循环障碍，最终引发肝脏再灌注损伤[12]。一氧化氮则与ET-1具有相反的生物学功效，其可舒张血管，抑制血小板聚集，并减少血栓生成，是肝脏缺血再灌注损伤的保护因子[13]。一氧化氮还可拮抗氧自由基，降低肝脏氧化损伤[14]。既往研究显示，肝脏缺血再灌注损伤是肝切除术的常见问题，也是病人术后肝功能损伤的重要影响因素[15]。本研究发现，术后12 h，A组病人的ET-1测定值低于B组，一氧化氮测定值高于B组，表明地佐辛+丙泊酚麻醉方案可通过调节ET-1/一氧化氮平衡，并以此降低肝脏再灌注损伤，提升病人术后肝功能。

本研究发现，地佐辛+丙泊酚是一种高效的腹腔镜肝切除术麻醉方案，可显著改善血流动力学指标，维持麻醉深度，并调节ET-1/一氧化氮平衡，改善术后肝功能。同时地佐辛+丙泊酚方案还可有效降低MMP家族表达水平，降低肿瘤细胞的侵袭、转移能力。但由于本研究样本量较小，随访时间较短，研究还存在一定不足。

综上所述，地佐辛联合丙泊酚麻醉在腹腔镜肝切除术中应用有利于维持术中血流动力学及BIS的稳定，并改善细胞因子水平，值得临床推广。