肝肾综合征的治疗进展①

韦铮武，叶 亮，赵永忠

(桂林医学院附属医院消化内科，广西 桂林 541001)

肝肾综合征(HRS)是重症肝脏疾病患者后期的功能性肾衰竭，是以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征的一种综合征，是肾功能不全的一种特殊形式，肾脏无明显器质性病变，主要是由于门脉高压导致门脉管壁剪切应力增高，机体产生多种血管扩张剂，从而使内脏血管床极度扩张，引起明显肾血管收缩，导致肾灌注和肾小球滤过率降低；肝肾综合征病情进展较快、临床治疗困难、病死率高且预后差。一旦确诊应尽早治疗，防止肾功能进一步恶化。故临床上提高对HRS的认识,采取积极防治措施以改善预后非常重要。

1 肝肾综合征概述

1.1 HRS主要的临床特点

终末期肝病患者内脏和全身动脉血管舒张导致有效循环量不足，动脉血压降低、肾血流量减少、自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低血钠，肾脏机能异常，是一种潜在的可逆的综合征[1]。

1.2 诊断标准

根据国际腹水协会(International Club of Ascites，ICA) 提出的肝肾综合征的新诊断标准[2]：①肝硬化伴腹水。②符合ICA-AKI的定义(表1)。③停用利尿剂并使用白蛋白扩容至少2 d后并停用利尿剂后肾脏功能无改善(白蛋白建议剂量为1 mg·kg-1·d-1)。④无休克。⑤近期未使用肾毒性药物(非甾体抗炎药、氨基糖苷类抗生素、对比增强剂等)。⑥不存在器质性的肾损害，如尿蛋白>500 mg/d，镜下血尿(每高倍视野下超过50个红细胞)和/或肾脏超声异常，所以，在诊断中应注意鉴别。

表1 ICA-AKI关于肝硬化患者AKI的诊断和管理的定义

AKI急性肾损伤，SCr 血清肌酐

1.3 肝肾综合征分型

根据病情进展及预后通常将肝肾综合征分两型：1型为HRS的急性型，快速进展的肾功能损害，2周内血清肌酐(Serum creatinine, SCr)成倍上升，超过基础水平2倍或>226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或估计的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降50%以上且<20 ml/min；2型HRS：缓慢进展性肾功能损害，中度肾功能衰竭，SCr水平133～226 μmol/L(1.5～2.5 mg/dl)，常伴有顽固性腹水，肾功能下降过程缓慢；多为自发的过程，有时也有诱因，预后相对1型HRS较好[3]。

2 肝肾综合征内科治疗

2.1 一般支持治疗

肝肾综合征为消耗性疾病，日常饮食主要以优质低蛋白、低盐限水、高糖和高热量为主；对于肝性昏迷患者应严格限制蛋白摄入、清洁肠道内含氮物质；积极治疗肝脏原发病及并发症；维持有效血容量，避免使用肾毒性药物。

2.2 扩容治疗

扩容治疗可作为HRS的基础治疗；HRS血流动力学属低排高阻型，有过度利尿、大量放腹水、出血等引起血容量减少因素时可试用扩容治疗；临床上扩容一般用人血白蛋白来增加血管内胶体渗透压，促使组织间隙中液体进入血循环，目前认为白蛋白是最有效且持续时间长的扩容方法。

2.3 药物治疗

缩血管药物治疗的机理是通过收缩明显扩张的内脏血管床，升高动脉压，维持有效血容量，改善循环功能，抑制内源性缩血管系统活性，从而增加肾血流量和GFR。相关药物主要有血管加压素及其类似物、α-肾上腺素能受体激动剂(米多君)和生长抑素类似物等。白蛋白联合缩血管药物可改善HRS病情，同时可减少住院日以及延长患者生命[4]。

2.3.1 血管加压素类似物 特利加压素(Terlipressin)是一种人工合成的长效血管加压类似物，自身没有药理作用，在体内缓慢地转化为有生物活性的赖氨酸加压素，发挥临床疗效。治疗有效的患者一般在用药12～24 h内尿量增加，数天后GFR增加。Wang等[5]分析了6项随机对照试验，特利加压素组HRS逆转率达39.8%，明显高于安慰剂组(15.4%)；一项Meta分析表明特利加压素可改善1型HRS的肾功能，从而明显降低患者死亡率[6]；另外，在一项安慰剂对照研究的数据分析中，特利加压素不但可以改善1型HRS患者的肾功能并且可逆转HRS[7]。Cavallin等[8]多项研究证明，特利加压素联合人血白蛋白在可逆转HRS病情的同时，也是对HRS生存率改善较为有效的治疗方案。研究表明，特利加压素通过缓慢静脉输注比推注方案具有更好的耐受性，并且输注所需的平均每日有效剂量低于推注组[(2.23±0.65) mg/d vs(3.51±1.77) mg/d][9]，目前大多数研究显示特利加压素对HRS效果要优于去甲肾上腺素，对1型HRS在疗效上比美多君及奥曲肽更有效[5,9-10]。

2.3.2 α-肾上腺受体激动剂 Goyal等[11]用去甲肾上腺素(NA)治疗HRS缓解率为47.6%(10/21)，同时发现其改善血肌酐作用显著；另外，Mattos等[12]对4项研究(154例患者)Meta分析，特利加压素或去甲肾上腺素治疗HRS，30 d生存率相似(RR=1.04，95% CI=0.84-1.30，P=0.70)；Ghosh等[13]的一项随机研究，46例2型HRS患者分别接受特利加压素、去甲肾上腺治疗，两组缓解率同为73.9%(17/23，P=1.0)；一项前瞻性单中心研究同样证实去甲肾上腺素逆转HRS与特利加压素效果基本相同[14]。但去甲肾上腺素卫生经济学价值不及特利加压素[12]。另一种α肾上腺能激动剂—米多君(Midodrine)，其药物原型无活性，口服吸收后在血液中转化为脱苷氨酸米多君发挥作用。目前国内外对单独应用米多君治疗肝肾综合征研究较少，主要为联合用药；米多君起始剂量7.5～12.5 mg， 3次/d，视病情调整用量[15-16]。

2.3.3 生长抑素类似物 奥曲肽药理作用类似于生长抑素，具有血管收缩作用，能够抑制某些舒血管物质活性，同时减少内脏高动力循环，降低门脉高压，增加外周血管阻力；一项对1型HRS研究表明[17]，奥曲肽治疗效果有限，可能是由于1型HRS病情发展快，奥曲肽尚无法在短时间达到有效治疗；但另有研究证实[18]，奥曲肽可明显改善2型HRS患者肾功能、尿钠，可单独长期应用于2型HRS。因此，奥曲肽适用2型HRS患者肝移植之前的家庭治疗。奥曲肽用法为每8 h皮下注射100～200 μg。

2.3.4 利尿剂 临床常用利尿剂为呋塞米、螺内酯；临床研究证实，利尿剂无法通过利尿作用增加HRS患者的尿量，但有可能使原有肾功能不全加重。主要是由于HRS患者内脏动脉扩张，有效循环血量不足[19]，压力感受器反射使心率加快，心脏收缩加强，血液在内脏快速通过，形成高动力循环。

2.3.5 高渗盐水 高渗盐水可改善血浆低钠、低渗状态，增加有效血容量，从而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，缓解HRS的病理生理改变。补充高渗盐水应注意：①补钠时不要急于纠正到130 mmol/L以上，防止神经纤维脱髓鞘性病变。②纠正低钠时应限制水的入量，若不限水而限钠，血浆钠及渗透压不会上升。③注意补钾。

2.3.6 扩血管药物 HRS可能与血管内活性物增多、前列腺素减少、机体内一氧化氮减少、肾甾体类物质改变以及肾血液分布异常等有关，扩血管药物可加重肝肾综合征的病情，故HRS不建议使用扩血管药物。

3 经颈静脉肝内门体分流术

经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) 通过降低门脉压，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及交感神经系统的活性，从而达到缓解对肾血管的收缩作用。 TIPS可为重症急性酒精性肝炎所致1型HRS赢得至少3～6个月的时间，作为肝移植的桥梁。1型HRS并大量腹水患者，TIPS辅以米多君、奥曲肽和白蛋白联合治疗可改善肾功能。

4 连续肾脏替代疗法

连续性肾脏替代治疗(CRRT)维持肝肾综合征患者代谢及内稳态是必要的。由于1型HRS患者预后非常差，急性透析质量倡议(ADQI)小组第八次国际共识会议推荐，除非存在急性可逆或有肝移植计划，否则1型肝肾综合征患者不建议肾脏替代治疗[20]；2型HRS由于病程进展缓慢，可予肾脏替代治疗改善患者病情。当1型HRS合并严重高血钾、代谢性酸中毒和容量超负荷危及患者生命时，仍需肾脏替代治疗清除钾离子、代谢产物及过量的水分，从而赢得抢救时间。

5 肝移植

肝移植是1型和2型HRS最好的治疗方法。Boyer等[21]对99例1型HRS进行肝移植的患者追踪随访，肝移植后180 d生存率为100%，而未接受肝移植者生存率仅为34%，可见1型HRS患者短期内病死率较高，应将其优先列入肝移植计划；在等待肝移植过程中，应用特利加压素或去甲肾上腺素或奥曲肽联合白蛋白治疗，不但可以治疗肝肾综合征患者，而且可改善肝移植后慢性肾病发病率。

目前缺乏强有力的证据预测肝移植后肾功能转归，对HRS患者何种情况下需要进行肝肾联合移植尚无明确定论[22]；有学者认为，如果肝移植之前需长期肾脏支持治疗(>12周)，应考虑肝肾联合移植[23]；Kanubhai等[24]有不同观点，认为肾脏替代治疗超过8周，就适合肝肾联合移植。

6 HRS的预防

肝肾综合征的发生率与钠水潴留及全身血流动力学障碍的严重程度有直接相关，所以，临床上预防终末期肝病患者发生HRS有着重要意义。

6.1 自发性细菌性腹膜炎(SBP)的预防和早期控制

SBP是肝硬化腹水常见并发症。有研究显示[25]，SBP患者予白蛋白1.5 g·kg-1·d-1持续2 d后序贯1 g·kg-1·d-1，HRS发生率和病死率均明显降低。一旦发生SBP应积极寻找病原菌，给予敏感抗生素治疗。

6.2 避免使用肾毒性药物

肝硬化腹水及重症肝病患者合并细菌感染，尽量避免使用氨基糖苷类抗生素，慎用非甾体抗炎药及可能对肾功能有损伤的药物；在使用经肾脏代谢的药物时根据肌酐清除率或肾小球滤过率来决定用药剂量。

6.3 维持有效血容量

终末期肝病患者凝血功能障碍及血小板减少，合并食管胃底静脉曲张，极易出现消化道出血；HRS发生的关键是肾皮质血供障碍；消化道出血会导致有效血容量不足，诱发HRS，应积极补充血容量。

6.4 其他

避免一次性大量放腹水，维持水、电解质平衡，合理使用利尿剂，纠正贫血等。

综上，新近制定的肝肾综合征诊断标准贴近临床实际，有助于改善HRS预后；对不同类型HRS患者的病理生理改变及发病环节采取不同的治疗措施已经取得一定成效，但目前缺乏特效治疗手段，肝移植仍是目前最佳治疗手段。强调对不同患者制定个体化、综合的治疗方案，积极治疗基础肝病及其并发症，力求进一步提高患者生存率。