清肺达原颗粒治疗新型冠状病毒肺炎的潜在物质基础研究

向阳 高清华 吕文亮

摘要  目的：探討清肺达原颗粒治疗新型冠状病毒肺炎的潜在物质基础。方法：在TCMSP数据库检索获取清肺达原颗粒所有中药的性味归经、成分、作用靶标，分析组成中药的共有成分信息，下载分子结构文件;在GeneCard与OMIM数据库检索新型冠状病毒肺炎相关疾病靶标，获取与清肺达原颗粒的共同靶标，利用Cytoscape3.7.0统计软件构建“成分-靶标”网络;将作用靶标导入STRING11.0平台进行蛋白互作分析;通过DAVID平台对靶标进行基因本体及信号通路分析;在PDB数据库检索获取血管紧张素转换酶2及新冠病毒3CL水解酶的晶体结构，借助AutoDockTool、Vina软件与主要活性成分进行分子对接。结果：清肺达原颗粒所含中药的性味归经以“苦”“寒”归肺、脾二经为主;筛选获得中药活性成分182个，作用靶标247个，疾病靶标253个，药物-疾病共有靶标48个;通过蛋白相互作用分析与聚类分析获得蛋白互作网络及3个核心网络;通过基因本体富集获得生物过程338条，靶标数量排列前5的分别是：RNA聚合酶II启动子转录的正调控、药物反应、炎性反应、凋亡过程、凋亡过程的负调控;获得细胞定位33条，靶标数量排列前5的分别是：胞质、细胞核、细胞质、细胞外空间、核质;涉及分子功能56条，靶标数量排列前5的分别是：蛋白质结合、相同蛋白结合、酶结合、蛋白质均聚活性、细胞因子活性;通过KEGG富集获得P≦0.05的信号通路115条，主要涉及肿瘤坏死因子信号通路、Toll样受体信号通路、HIF-1信号通路、NOD样受体信号通路、MAPK信号通路、VEGF信号通路等;分子对接结果显示清肺达原颗粒所含主要活性成分与受体具有很好的结合性。结论：清肺达原颗粒的多种主要活性成分可通过多种生物学途径对新型冠状病毒肺炎发挥治疗作用。

关键词  清肺达原颗粒;新型冠状病毒肺炎;网络药理学;分子对接;物质基础

Study on the Potential Material Basis of Qingfei Dayuan Granules in the Treatment of Coronavirus Disease 2019

XIANG Yang，GAO Qinghua，LYU Wenliang

（Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 630065，China）

Abstract Objective： To explore the potential material basis of Qingfei Dayuan Granule in the treatment of Coronavirus Disease 2019（COVID-19）. Methods： The TCMSP database were retrieved to obtain the natures，flavors，channel entry，ingredients，and targets of all herbs of Qingfei Dayuan Granules，the common ingredient information of the herbs were analyzed，and the molecular structure file was downloaded; the COVID-19-related diseases targets were searched in the GeneCard and OMIM databases，common targets with Qingfei Dayuan granules were obtained.Cytoscape3.7.0 software was used to build a “component-target” network; the target was imported into the STRING11.0 platform for protein interaction analysis; DAVID platform was used to perform gene ontology and signal pathways on the target analysis; The crystal structures of angiotensin-converting enzyme II and new coronavirus 3CL hydrolase were retrieved from the PDB database，and molecular docking was performed with the main active ingredients with the help of AutoDockTool and Vina software. Results： The herbs contained in Qingfei Dayuan Granule are mainly “bitter”，“cold”，the channel entry were lung and spleen.182 active ingredients of the herbs were obtained through screening，247 targets for action，253 disease targets，and 48 drug-disease mutual targets; protein interaction network and 3 core networks were obtained through protein interaction analysis and cluster analysis;338 biological processes were obtained through gene ontology enrichment，the top five with the most targets are：positive regulation of RNA polymerase II promoter transcription，drug response，inflammatory response，apoptotic process，and negative regulation of apoptotic process; 33 cell localizations were obtained，the top five with the most targets are：cytoplasm，nucleus，cytoplasm，extracellular space and nucleus; a total of 56 molecular functions have been involved，the top five with the most targets are：protein binding，same protein binding，enzyme binding，protein homopolymerization activity，cytokine activity; After KEGG enrichment analysis，115 signal pathways with  P ≦0.05 were obtained，mainly involving tumor necrosis factor signaling pathway，Toll-like receptor signaling pathway，HIF-1 signaling pathway，NOD-like receptor signaling pathway，MAPK signaling pathway and VEGF signaling pathway，etc.; the molecular docking results showed that the main active ingredients contained in Qingfei Dayuan Granules had ideal binding properties to the receptor. Conclusion： The main active ingredients of Qingfei Dayuan Granules can play a role in the treatment of COVID-19 through various biological pathways.

Keywords  Qingfei Dayuan granule; Coronavirus disease 2019; Network pharmacology; Molecular docking; Material basis

中圖分类号：R285.6;R254.3;R256.19;R512.99 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.007

新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）是一类以感染新型冠状病毒引起急性传染病，人感染后常以发热、干咳、乏力为主要表现，该病毒属于β属的冠状病毒，有包膜、颗粒呈圆形或椭圆形，形态特征与SARSr-CoV、WERSr-CoV冠状病毒有明显区别[1]。目前，有研究显示血管紧张素转换酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）为SARS冠状病毒的功能性受体[2]，当受到SARS冠状病毒感染时，ACE2水平会明显下降[3]。新冠病毒与SARS-nCoV的3CL水解酶在氨基酸序列上有高达96%相似度[4]。疫情爆发后，饶子和和杨海涛研究团队快速表达并解析了新冠病毒3CL水解酶的结构（PDB ID：6LU7）为加速该类抑制剂的研究做出了贡献[5]。

中医药在防治疫病方面有着丰富的理论基础，在COVID-19爆发后，梅国强国医大师针对COVID-19的临床特征制定了“肺炎1号方”，即清肺达原颗粒，目前通过临床验证疗效显著。为进一步明晰该方防治COVID-19的作用机制及有关活性成分，在参考目前相关靶向研究的基础上，本研究借助网络药理学与分子对接等技术方法对方中的有效活性成分进行筛选，探讨该方治疗COVID-19的潜在物质基础，为该方的临床与实验研究提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 清肺达原颗粒中药性味归经及活性成分筛选  在药智数据（https：//db.yaozh.com/fangji/）的中药材数据库中检索清肺达原颗粒所含中药材柴胡、黄芩、半夏、党参、瓜蒌、槟榔、草果、厚朴、知母、白芍、生甘草、陈皮、虎杖的性味归经信息，将性味归经信息导入Cytoscape 3.7.0统计软件构建中药-气味归经网络，利用Network Analyzer工具计算网络拓扑值，分析性味归经概况;利用TCMSP中药系统药理学数据库（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）数据库检索清肺达原颗粒所含中药的的活性成分，设定同时满足口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≧30%，类药性（Drug-Like，DL）≧0.18，半衰期（HalfLife，HF）≧4 h为筛选条件建立中药成分数据库，筛选中药共有成分;下载中药活性成分的MOL2格式文件，经AutoDock1.5.6软件预处理后转换为pdbqt格式文件用于分子对接。

1.2 作用靶标收集及网络构建 在TCMSP数据库检索获取清肺达原颗粒所有中药成分的作用靶标，经Uniprot（https：//www.uniprot.org/）数据库进行靶标-基因名称转换;同时在GeneCard（https：//www.genecards.org/）与OMIM（https：//www.omim.org/）数据库以“New coronary pneumonia”为关键词检索疾病靶标并与药物靶标合并，取共有靶标作为研究对象，利用Cytoscape 3.7.0统计软件构建“成分-靶标”网络图，据成分-靶标网络节点度值（Degree值）大于2倍中位数卡值进一步筛选活性成分。

1.3 共有靶标蛋白相互作用与基因本体及信号通路分析 将药物与疾病的共有靶标上传STRING11.0（https：//string-db.org/）数据库，以人源（Homo sapiens）为背景，设定0.4滤值进行蛋白互作分析，下载蛋白互作网络图及tsv格式文件，导入Cytoscape 3.7.0统计软件，利用MCODE插件进行主要节点聚类分析;利用DAVID（https：//david.ncifcrf.gov/conversion.jsp）平台，以 P ≦0.05进行分析进行基因本体（GO）及信号通路（KEGG）分析，借助R软件及作图脚本提取靶标数量最多及 P 值具有显著差异的条目作图分析。

1.4 关键靶标蛋白与主要活性成分的分子对接    参照饶子和和/杨海涛研究团队解析的新冠病毒3CL水解酶蛋白结构（PDB ID：6LU7）和ACE2的蛋白结构（PDB ID：1R42）信息，在PDB（https：//www.rcsb.org/）数据库检索获取人源（Human）晶体结构，利用Discovery Studio 4.5软件删除受体中的水分子，加氢等预处理;定义对接结合位点，分离原配体与受体后，再利用AutoDock Tools1.5.6软件添加原子电荷，分配原子类型，保存为pdbqt格式文件。以6LU7、1R42为受体，活性成分-靶标关系网络所映射的有效活性成分为配体，采用AutoDock Vina软件进行分子对接，搜集分析结合能（Affinity）数值，该数值为负则提示配体与受体能自由结合。

2 结果

2.1 清肺达原颗粒组成中药的性味归经及活性成分筛选结果 通过检索获得性味归经信息如图1-A所示，图中椭圆形节点代表中药，三角形节点代表归经，菱形节点代表五味，长方形节点代表四性。对该网络拓扑值计算后发现度值（Degree）由高到低排序中前3位依次为肺经（Degree值9）、苦味（Degree值9）、脾经（Degree值8），四气中以寒性（Degree值6）为主，提示清肺达原颗粒所含中药的性味归经以“苦”“寒”，归肺、脾二经为主。

按照同时满足OB≧30%、DL≧0.18、HF≧4 h条件筛选获得中药活性成分共206个（如图1-B所示），其中柴胡14个、黄芩32个、半夏11个、党参19个、瓜蒌7种、槟榔3个、草果5个、厚朴1个、知母14个、白芍10个、甘草76个、陈皮5个、虎杖9个，去除重复后获得182個活性成分。结果显示所含中药共有成分14种，其中白桦脂酸（Mairin）为白芍、甘草的共有成分，黄芩甙（Baicalin）为柴胡、半夏的共有成分，槲皮素（Quercetin）为柴胡、草果、甘草、虎杖的共有成分，异鼠李素（Isorhamnetin）为柴胡、甘草的共有成分，豆甾醇（Stigmasterol）为柴胡、黄芩、半夏、党参、知母的共有成分，山柰酚（Kaempferol）为柴胡、知母、白芍、甘草的共有成分，7-甲氧基-2-甲基异黄酮（7-Methoxy-2-methyl Isoflavone）为党参、甘草的共有成分，菠甾醇为（Spinasterol）党参、瓜蒌的共有成分，木犀草素为（Luteolin）为党参、虎杖的共有成分，菊黄质（Chrysanthemaxanthin）为党参、知母的共有成分，柚皮素（Naringenin）甘草、陈皮的共有成分，β-谷甾醇（Sitosterol）为黄芩、白芍、甘草、陈皮的共有成分，β-谷甾醇（Beta-sitosterol）为黄芩、半夏、白芍、虎杖的共有成分，共有活性成分分布如图1-C所示，图中方形节点代表中药，椭圆形节点代表化合物。通过对该网络进行拓扑计算发现，Degree值有高低排序靠前的节点为生甘草（Degree值7）、Stigmasterol（Degree值5）、党参（Degree值5）、柴胡（Degree值5），而Stigmasterol（豆甾醇）为柴胡、黄芩、半夏、党参、知母的共有成分，提示这些药物可能在该方中发挥重要作用。

2.2 靶标收集及网络构建结果 在TCMSP数据库共收集到中药作用靶标247个，在GeneCard与OMIM数据库获得相关疾病靶标共计253个，其中药物与疾病共有靶标48个。利用Cytoscape 3.7.0统计软件依据活性成分对靶标的对应关系相互映射获得“成分-靶标”图（图2所示），图中靶标节点48个（方形节点），映射到活性成分靶标128个（椭圆形节点）。一般认为度（Degree）值大于2倍中位数值则对整个网络具有重要意义。借助Network Analyzer工具对该网络图进行拓扑值计算，发现该网络度值中位数为5，以度值中位数的2倍为卡值进行活性成分筛选，获得活性成分有黄芩素（Baicalein）、β-谷甾醇（Beta-sitosterol）、汉黄芩素（Wogonin）、柚皮素（Naringenin）、异鼠李素（Isorhamnetin）、豆甾醇（Stigmasterol）、山柰酚（Kaempferol）、蜜橘黄素（Nobiletin）、7-甲氧基-2-甲基异黄酮（7-Methoxy-2-methyl Isoflavone）、木犀草素（Luteolin）、槲皮素（Quercetin），共计11种。

2.3 靶标蛋白相互作用与基因本体及信号通路富集结果 通过将共有靶标导入STRING11.0数据库进行蛋白相互作用分析，获得蛋白相互作用图（图3-A），该图中有48个节点、630条边、平均节点度值26.2、平均局部聚类系数0.779，APOD节点为离散节点。借助Cytoscape 3.7软件的MCODE插件进行网络聚类分析获得3个聚类网络，其中a聚类（图3-B）得分27.034，有30个节点、392条边;b聚类（图3-C）得分4分、6条边;c聚类（图3-D）得分3分，有3个节点、3条边。提示a聚类是该网络的核心靶标聚类。利用Network Analyzer工具对a聚类网络进行计算网络拓扑值，发现Degree最大值为29，涉及靶标有CASP3（Caspase-3）、IL10（Interleukin-10）、IL6（Interleukin-6）、IL1B（Interleukin-1β）、CXCL8（Interleukin-8）、CCL2（C-C motif chemokine 2）、MAPK1（Mitogen-activated Protein Kinase 1）、PTGS2（Prostaglandin G/H Synthase 2）、MAPK8（Mitogen-activated Protein Kinase 8）、IFNG（Interferon Gamma）、MAPK3（Mitogen-activated Protein Kinase 3），提示以上靶标可能是清肺达原颗粒治疗COVID-19的核心靶标。

利用DAVID数据平台进行GO、KEGG富集分析获得GO条目，以所含靶标数量多少及 P 值显著性差异排序，各组前五条如图4-A所示。其中生物过程（Biological Process，BP）共计338条，靶标数量前5的分别是：RNA聚合酶II启动子转录的正调控（GO：0045944）、药物反应（GO：0042493）、炎性反应（GO：0006954）、凋亡过程（GO：0006915）、凋亡过程的负调控（GO：0043066）;涉及细胞定位（Cellular Component，CC）33条，靶标数量前5的分别是：胞质（GO：0005829）、细胞核（GO：0005634）、细胞质GO：0005737、细胞外空间（GO：0005615）、核质（GO：0005654）;涉及分子功能（Molecular Function，MF）56条，靶标数量前5的分别是：蛋白质结合（GO：0005515）、相同蛋白结合（GO：0042802）、酶结合（GO：0019899）、蛋白质均聚活性（GO：0042803）细胞因子活性（GO：0005125）。

通过KEGG富集分析获得115条信号通路信息，其中 P 值最显著的20条如图4-B所示。其主要涉及的信号通路有肿瘤坏死因子信号通路（TNF signaling pathway）、Toll样受体信号通路（Toll-like receptor signaling pathway）、甲型流感（Influenza A）、HIF-1信号通路（HIF-1 signaling pathway）、NOD样受体信号通路（NOD-like receptor signaling pathway）、MAPK信号通路（MAPK signaling pathway）、VEGF信号通路（VEGF signaling pathway）、炎性反应性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）、T细胞受体信号通路（T cell receptor signaling pathway），多种感染性疾病相关的信号通路等。前20条信号通路涉及的靶标节点关系如图4-C所示，图中菱形节点代表信号通路，椭圆形节点代表作用靶标，提示各作用靶标涉及多条信号通路。

2.4 分子对接结果 对接结果显示，成分-靶标网络中大于2倍Degree中位数值的11种活性成分与6LU7对接结合能Affinity（kcal/mol）数值均≦-6.4 kcal/mol，其中黄芩、半夏所含黄芩素（MOL002714）的结合能最小，如图5-A、5-B所示;在与1R42对接后的结合能Affinity（kcal/mol）数值均≦-6.9 kcal/mol，其中柴胡、黄芩、半夏、党参、知母所共有成分豆甾醇（MOL000449）结合能最小，如图5-C、5-D所示。分子对接结果显示清肺达原颗粒主要活性成分对ACE2及新冠病毒3CL水解酶受体具有很好的结合性。见表1。

3 讨论

COVID-19自爆发以来，大多数患者临床多见身热不扬、咳嗽、乏力、纳差、舌苔厚腻等特征性症状[7-8]，中医辨证辨病诊断当属疫毒范畴（湿热疫毒），病位在肺脾，以“湿、毒、瘀、闭”为病机特点，故其治疗当以“祛邪为第一要义”[9]。国医大师梅国强教授针对本次疫情大多数患者所表现出的临床征象，以达原饮合小柴胡汤加减拟定“肺炎1号”（清肺达原颗粒）用于一线临床获得较好疗效。该方具有和解少阳、化湿解毒的功效，主要用于少阳兼见湿热壅肺证。其具有深厚的理论与实践基础，早在上世纪八十年代，梅教授以草果仁、厚朴、黄芩、白芍、知母、甘草、茯苓、法半夏、生姜、桂枝、大枣、柴胡、乌梅、藿香治愈“湿热内伏膜原而成厥热胜复”之证，当初方加桂枝、柴胡是兼顾太少二经，加乌梅者是酸苦涌泻令肝气条达以利气机而助病邪透解，师乌梅丸之意[10]。清肺达原颗粒方药组成中的达原饮出自明代医家吴又可所著《瘟疫论》，是治疗瘟疫邪伏膜原的要方，也是内科临床治疗湿热邪气内伏膜原的经典方剂，具有开膜达原，避秽化浊之效[11];小柴胡汤是仲景《伤寒杂病论》中和解少阳、疏泄胆火、扶正祛邪的主方，梅教授曾撰文介绍加减小柴胡汤临证经验，并有“本方寒温并用，攻补兼施，升降协调。外证得之，重在和解少阳、疏散邪热;内证得之，还有疏利三焦、调达上下、宣通内外、运转枢机之效”[12]的论述。清肺达原颗粒在达原饮、小柴胡原方的基础上去掉辛温的生姜、大枣，加入瓜蒌、陈皮、虎杖而成。而瓜蒌具有清热涤痰、宽胸散结的功效，主治肺热咳嗽、痰浊黄稠、胸痹心痛、结胸痞满等证;陈皮具有理气健脾，燥湿化痰之效，主要用于脘腹胀满，食少吐泻，咳嗽痰多等;虎杖具有利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、止咳化痰之功，全方诸药合用，共奏和解少阳、化湿解毒之效。

本次研究对清肺达原颗粒组成中药的四气、五味及归经情况进行了总结，借助系统生物学软件（Cytoscape3.7.0）对网络拓扑特征值进行了计算，结果发现全方组成中药的气味以苦寒为主，主归肺脾经，与COVID-19的中医病机、病位相符。通过以口服生物利用度（OB）、类药性（DL）、半衰期（HL）筛选该方主要活性成分与作用靶标后发现，方中甘草的活性成分多达76种，远高于其他中药所含活性成分数量，在中药传统用法虽有“补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药”“甘草，生用凉而泻火”“解百药毒”[13]之说，但在传统中药方剂中甘草常以佐使药出现，其药量亦轻，其作用效果需要进一步实验与临床验证。在活性成分筛选及靶标收集过程中还发现，方中多种药材具有共有成分，并且在分子对接过程中发现多种共有成分与受体具有较好的结合性。如柴胡、黄芩、半夏、党参、知母所含共有成分豆甾醇（Stigmasterol），经过分子对接发现与6LU7、1R42的结合能分别为-6.8 kcal/mol、-8.8 kcal/mol，黄芩、半夏所含共有成分黄芩素（baicalein）与6LU7、1R42的结合能分别为-7.7 kcal/mol、-7.2 kcal/mol，先到药理学研究认为豆甾醇为植物甾醇，具有较强的生理活性和表面活性，具有抗炎、抗氧化等药理作用[14];黄芩素具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、神经保护等多种作用[15]。含共有成分的药物组合使用（配伍），可以提高该类成分的药理作用，同时也符合中药组方多成分、多靶标、多途径，协同增效的特點。

目前，有研究认为在COVID-19患者感染后炎性反应增强，血浆中多种促炎因子的表达水平显著升高[16]。在感染病毒后的早期阶段，肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、IL-1β等可迅速升高，随着病情的加重，在随后促炎-抗炎平衡失调后，便可引发IL-2（Interleukin-2）、IL-6、IL-8（Interleukin-8）、IL-12（Interleukin-12）、巨噬细胞炎性蛋白1α及1β等系列细胞因子以及炎性反应趋化因子的活化与释放，形成一种失控的炎性反应[17]。人体在感染新冠病毒后，必须经过ACE2受体而进入细胞内部，据此推测ACE2可能是新冠病毒的受体[18]。经过对清肺达原颗粒与COVID-19的共有靶标进行PPI富集分析后发现，a聚类所含的CASP3、IL10、IL6、IL1B、CXCL8、CCL2、MAPK1、PTGS2、MAPK8、IFNG、MAPK3靶标是其治疗作用的重要靶标节点，对COVID-19患者感染后的炎性反应具有较好的调控作用，其作用的物质基础可能主要涉及RNA聚合酶II启动子转录的正调控、药物反应、炎性反应、凋亡过程等多种生物学过程，与肿瘤坏死因子信号通路、Toll样受体信号通路等多条信号通路密切相关。

综上所述，本次研究应用网络药理学与分子对接技术，以新冠病毒3CL水解酶、ACE2为参考，对肺炎1号（清肺达原颗粒）治疗COVID-19的潜在物质基础进行了初步分析。由于中药成分、靶标众多，作用机制非常复杂，目前对新型冠状病毒致病机制的认识不足，以及网络药理学与分子对接技术本身所具有的局限性，获得的实验结果可能存在偏差，随着对病毒治病机制认识的加深和技术的进步，在今后的临床与实验研究中应加以验证与完善。

参考文献

[1] 国家为生健康委员会.关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知[EB/OL].[2020-01-19].http：//www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc-2.shtml.

[2]Li F.Structural analysis of major species barriers between humans and palm civets for severe acute respiratory syndrome coronavirus infections[J].J Virol，2008，82（14）：6984-6991.

[3]Kuba K，Imai Y，Rao S，et al.A crucial role of angiotensin converting enzyme 2（ACE2）in SARS coronavirus-induced lung injury[J].Nat Med，2005，11（8）：875-879.

[4]Xu X，Chen P，Wang J，et al.Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission[J].Sci China Life Sci，2020，63（3）：457-460.

[5]Imai Y，Kuba K，Rao S，et al.Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure[J].Nature，2005，436（7047）：112-116.

[6]鄧卫宁，王利娜，崔艳丽.抗新型冠状病毒肺炎药物靶点的研究进展[J/OL].现代药物与临床：1-4.[2020-02-29].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/12.1407.R.20200226.1525.002.html.

[7]徐波，范存愈，邹义龙，等.46例新型冠状病毒病中医证候学分析[J/OL].中国实验方剂学杂志：1-6.[2020-02-29].https：//doi.org/10.13422/j.cnki.syfjx.20201029.

[8]王传池，吴珊，江丽杰，等.全国各地区新型冠状病毒肺炎中医药诊治方案综合分析[J/OL].世界科学技术-中医药现代化：1-7.[2020-02-29].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.5699.R.20200225.1702.006.html.

[9]吕文亮.基于《湖北省新型冠状病毒肺炎中医药防治指引（试行）》的解读[J/OL].世界中医药：1-4.[2020-02-29].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.5529.R.20200221.0829.002.html.

[10] 梅国强.湿热内伏膜原而成厥热胜复[J].国医论坛，1993，8（6）：4-5.

[11]李昌勤，刘瑜新，康文艺.达原饮的临床应用概述[J].中成药，2010，32（3）：470-473.

[12]梅国强.加减小柴胡汤临证思辨录[J].湖北中医杂志，2006，28（12）：3-6.

[13]高静芳.浅谈甘草的功效与现代药理研究[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（18）：63-64.

[14]张竞文，胡欣，金鹏飞.新型冠状病毒引起的细胞因子风暴及其药物治疗[J/OL].中国药学杂志：1-9.[2020-03-02].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.2162.R.20200225.1052.002.html.

[15]杜姣姣，杨松霖，赵丽娟，等.黄芩素、汉黄芩素与环糊精包合物的研究进展[J].化工管理，2018，31（22）：52-53.

[16]Huang C，Wang Y，Li X，et al.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan，China[J].Lancet，2020，395（10223）：497-506.

[17]孙健，沈巨信.炎性反应及细胞自噬与急性肺损伤关系的研究进展[J].中国免疫学杂志，2019，35（17）：2163-2168.

[18]翟利杰，王乔羽，赵志刚.血管紧张素转化酶2受体及ACEI或ARB类药物与新型冠状病毒肺炎的相关性[J/OL].医药导报：1-9.[2020-03-02].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20200228.2114.009.html.

（2020-03-03收稿 责任编辑：王明）   基金项目：中国工程院湖北省中成药融合提升为特色的中医药产业发展战略研究项目（5428/1011010301）作者简介：向阳（1985.04—），男，博士研究生在读，研究方向：运用温病理论防治重大感染性疾病研究，E-mail：272970885@qq.com通信作者：吕文亮（1963.08—），男，博士，二级教授，博士研究生导师，研究方向：温病学、内科杂病、湿热证的研究，E-mail：lvwenliang66@126.com