基于数据挖掘探讨疫病学说对儿童新型冠状病毒性肺炎的用药启发

黄小靖 刘卓超 宋银枝 林丰夏 许禄华

摘要  本研究通过中医传承辅助平台（V2.5）探讨疫病学说对儿童新型冠状病毒性肺炎的用药启发。收集《温病大成（第一部）》中关于治疗小儿时疫的处方，筛选出适用于现在治疗小儿时疫的完整处方58个，将处方录入中医传承辅助平台（V2.5），运用其集成规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类分析等功能总结明清医家治疗小儿时疫的理论依据和用药规律。根据统计分析结果得出明清医家治疗小儿时疫的药物频次和药物间关联规则，最终获得核心药物组合16个，提取新方8个。结果表明，儿童新型冠状病毒性肺炎，内因其体稚阳，正气娇弱;外因疫气秽浊，袭人尤甚，触而发之。治疗上，应以固护脾土为前提，攻补兼施;若疫气在表、胃气未败治宜清肺热兼芳香化浊，若疫病已传、损伤阳明则应清热养阴、因势利导。

关键词  儿童新型冠状病毒性肺炎;中医传承辅助系统;用药规律

Study on Medication Regularity for Pediatric Coronavirus Disease 2019 Inspired by TCM Plague Theory Based on Data Mining

HUANG Xiaojing，LIU Zhuochao，SONG Yinzhi，LIN Fengxia，XU Luhua

（Shenzhen Bao′an Traditional Chinese Medicine Hospital Group Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Shenzhen 518000，China）

Abstract  To explore medication regularity for pediatric Coronavirus Disease 2019（COVID-19） inspired by TCM Plague Theory through the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （V2.5）.By collecting the prescriptions for the treatment of pediatric epidemics in Wenbing Dacheng，58 complete prescriptions that are suitable for the treatment of modern pediatric epidemics were screened out，and the prescriptions were entered into the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，the integrated rule analysis，complex system entropy clustering，unsupervised entropy hierarchical clustering were used to summarize the theoretical basis and medication laws of doctors in Ming and Qing dynasties in treating pediatric epidemics.According to the results of statistical analysis，the frequency and association rules of medicines for treating pediatric epidemic by doctors in Ming and Qing Dynasties were obtained.Finally，16 core drug combinations were obtained，and 8 new prescriptions were extracted.The results showed that the internal cause of pediatric COVID-19 is its immature Yang and weak vital Qi; the external cause is the epidemic turbidity.Treatment should be based on invigorating spleen，tonifying and eliminating should be both applied; if the epidemic is on superficies and the stomach Qi is not defeated，clearing lung heat and eliminating turbid pathogen with aromatics should be applied.If the epidemic is transmitted into Yangming，nourishing Yin and clearing heat should be applied to improve the occation.

Keywords  Pediatric Coronavirus Disease 2019; Traditional Chinese medicine inheritance support system，Medication rule

中圖分类号：R254.3;R256.19;R512.99 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.003

当前，新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）[1]肆虐全球，严重威胁着人们的身心健康。儿童作为特殊的易感群体，尽管现代医学在治疗儿童COVID-19上有所突破，但受其药物剂型（如部分片剂不能捣碎）、不良作用及后遗症的影响，儿童COVID-19的西医用药仍有局限，暂无特效药[2]，故研究中医药在儿童COVID-19诊治、减少不良反应的用药规律具有重大意义及临床应用前景。

中医并无COVID-19的病名，但根据其发病特点及临床症状，可将其归为“疫病”“瘟疫”。國家卫生健康委员会、国家中医药管理局发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》中指出，COVID-19主因感受“疫戾”之气[3]，主以“湿毒”为主，可表现为寒湿、湿热[4-8]。古代医家早已对“疫病”有所认识，尤其在明清时期，涌现了一批研究“疫病”理论的医家，如明末吴又可，其撰写的《瘟疫论》是中国古代第一部认识到湿邪秽浊之疫的论著，认识到无论老少强弱，触之均可发病;又如清代医家杨栗山、刘松峰、余师愚、戴天章等，提出“体质不同，勿当常论”，对特殊人群的疫病诊治有着丰富经验。

儿童COVID-19可对应中医古代“小儿时疫”的诊治范畴。然小儿染疫，人所难窥，因疫气“传变不常”，临床症候多端，病情变化莫测，加之幼科为“哑科”，小儿年幼，无法向大人“尽罄所苦”，治疗上更需要及时鉴别，“用药不得不紧”。《温病大成》是由曹洪欣教授等[9]主编的温病学及瘟疫学著作汇总，其中，《温病大成（第一部）》中收集了21部明清时期有关疫病记载的著作理论，包括《瘟疫论》《广瘟疫论》《松峰说疫》等，对瘟疫的诊治用药具有重要参考意义。本次研究基于关联规则和复杂系统熵聚类分析，收集《温病大成（第一部）》中关于诊治小儿时疫的药方，探讨明清医家疫病学说探讨治疗小儿时疫的用药规律，为小儿COVID-19的中医药诊治提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 文献来源 以《温病大成（第一部）》[9]中收录的21部瘟疫学著作中关于治疗小儿时疫的处方为来源，剔除以“童尿”“童便”“铁锈”等为主的方剂7首，最终获得治疗小儿时疫的方剂58首。

1.2 分析软件 数据分析软件采用“中医传承辅助平台（V2.5）”，来自中国中医科学院中药研究所。

1.3 数据库的建立 将按标准纳入的处方录入“中医传承辅助平台（V2.5）”，通过“中医传承辅助系统（V2.5）”软件“方剂分析”板块，挖掘研究其中药规律[10]。

1.4 数据分析 选择相关数据的分析功能：1）药物使用频次分析：对明清医家治疗小儿时疫的所有处方用药进行归纳分类，同时将处方出现的高频中药使用情况进行统计。2）组方规律分析：根据药物出现频率的顺序提取药对及药物核心组合，设置支持度个数≥6，置信度≥0.95;3）新方分析：先基于改进的互信息法、复杂系统熵聚类2种核心算法进行聚类分析再使用无监督的熵层次聚类方法挖掘新处方[11]，设置支持度为8，惩罚度为3。

2 结果

2.1 用药频次 根据58个处方的频率统计，发现共有151种中药，将其归纳列表见表1，单味药使用频次见图1。

2.2 中药处方基于关联规则的组方规律 将支持度设置为6，置信度为0.95，根据药物组合的频率进行排序，得到《温病大成（第一部）》治疗小儿时疫常用药对及组合8个，前5位分别是麦冬、甘草，生石膏、甘草，黄芩、甘草，白术、甘草，甘草、茯苓，甘草、桔梗，朱砂、麝香，蝉蜕、白僵蚕。见表2。关联规则分析处方药物。见表3。关联规则的网络展示见图2。

2.3 中药处方基于熵聚类的组方规律

2.3.1 基于改进互信息法的药物间关联度分析   为获得处方中2种药物之间的关联度，本次研究根据处方的例数（58例）行聚类分析（相关度为8，惩罚度为3），把关联系数0.04及以上的药对用表格列出。见表4。

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的处方药物核心组合分析 治疗小儿时疫的核心药物组合通过运用改进的互信息法的药物间关联度分析，根据相关度和惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类共提取出16组。见表5。网络展示见图3。

2.3.3 基于无监督熵层次聚类的新方研究 本次研究有8个治疗CHF的候选新处方通过中药处方核心组合提取的基础上运用无监督熵层次聚类算法提炼出来。见表6。

2.4 四气五味归经分析 统计分析发现，四气中寒性药物占42.0%（206味）、温性味占34.8%（171味）、平性药占17.1%（84味）、凉性占4.9%（24味）、热性占1.2%（6味）。五味中，甘味占33.2%（242味）、苦味占30.7%（224味）、辛味占28.8%（210味）、咸味占5.1%（37味）、酸味占2.1%（15味）、涩味占0.1%（2味）。归经统计分析发现肺经、胃经、脾经是治疗小儿时疫使用中药的归经分布中的前3位。见图4。

3 讨论

当前，儿童确诊COVID-19的案例不断出现。在西医治疗方面，李璐等[2]提出口服洛匹那韦/利托那韦[12]、干扰素α雾化[13]、静脉滴注利巴韦林（≥3岁）及口服阿比多尔等治疗方案[14]，然因药物剂型、后遗症及不良反应等影响，临床使用空间有限。在中医诊治方面，李伟伟等[15]认为小儿冠状病毒肺炎的发生是内外因素相合为患，外有湿毒作祟，内因小儿肺脏娇嫩，脾常不足，故治疗上主张扶正驱邪，辨别寒热虚实。笔者认为，小儿为稚阳之体，正气娇弱，若接触疫戾之气，致病力强，小儿因其体质在表无力化解，则“为祸更速”，若发传变，则病更凶险，故及时诊治尤为重要。

本次研究主以探讨明清医家治疗小儿时疫的用药规律。用药频次表明，补虚药在小儿时疫中使用最多，而单味药中出现频次最高的前10味药非别为：甘草、大黄、黄芩、白术、麦冬、茯苓、白僵蚕、生石膏、桔梗、朱砂;基于关联规则的组方规律分析显示高频组合前5位分别是麦冬-甘草、生石膏-甘草、黄芩-甘草、白术-甘草、甘草-茯苓;设置支持度为6，置信度为0.95，所得置信度较高的关联规则中药为白僵蚕、蝉蜕、麝香、朱砂。四气中寒、温、平性药物最多;五味中主以甘、苦、辛;药物多为归肺、胃、脾经之品。

通过上述结果不难发现，首先，小儿稚阳，正气娇弱，脾为中土，故明清时期医家治疗小儿时疫多以”固护脾胃“为前提，且常以甘草、白术之药缓补，攻补兼施。小儿肺脏娇嫩，易感时邪，此时若妄投大补之剂（如人参），则助邪生长，导致”邪气益固，正气日郁，转郁转热，转热转瘦，转瘦转补，转补转郁，乃至骨立而弊“[9];若泻下太过而忘固本，则容易损伤正气，病程加剧。故小儿固护脾土，应以”缓补“为宜。再者，疫气秽浊，湿毒搏结，积于肺则宣降失职，聚于脾胃则无力运化，故治疗小儿疫气伤肺多选用黄芩，配以芳香化湿药，黄芩清热燥湿之效佳，且入肺经，尤可治肺热咳嗽（如清金丸）;芳香化湿药如藿香、苍术、厚朴之品，以化中焦湿毒，调畅气机，求其”清之、燥之、化之“之效。第三，衛气稚嫩，传变阳明，疫邪独盛，小儿卫气娇弱，在表不能解，故传变迅速，易入阳明，此时易见2种情况，一则热毒炽盛，加之小儿为纯阳之体，如火添薪，耗伤津液，小儿脾胃素弱，此时不可苦寒直折，应以清热养阴为主，石膏能清气透热、除烦止呕，《本草经疏》云，“石膏，辛能解肌，甘能缓热，大寒而兼辛甘，则能除大热”;《本草衍义补遗》记载石膏本为“阳明经药……能缓脾益气，止渴去火”;麦冬能养阴生津，《珍珠囊》谓其“治肺中伏火，生脉保神”，两者合用，其效显著;二则胃津受损，燥屎内结，易生积食，此时宜用通利之法，因势利导，导邪从下而解，故常用大黄，《神农本草经》记载，大黄能够“荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。

本次研究总结了明清医家治疗小儿时疫的核心组合，并据此提炼出对临床实践具有重要指导意义的候选新方。如“羚羊角_生石膏_粳米_桔梗_滑石_栀子”可用于小儿胃气未败，热盛风动之时;“陈皮_藿香_苍术_麻黄_天麻”及“藿香_羌活_山楂_苍术_香附”可用于疫气秽浊、湿毒博结，内蕴中焦之象;“连翘_当归_栀子_生地黄_牡丹皮”“玄参_知母_水牛角_黄芩_淡竹叶”可用于热入营血，小儿发斑，烦躁易闹;“甘草_白僵蚕_姜黄_白术”及“麦冬_大黄_朱砂_白僵蚕_姜黄”，有小儿太极丸之意，可用于内热风动、咳痰喘嗽及食积痞满;“柴胡_茯苓_厚朴_草豆蔻”适于清小儿肝胆湿热。

综上所述，小儿时疫，内因其体稚阳，正气娇弱;外因疫气秽浊，袭人尤甚，触而发之。治疗上，以攻补兼施为原则，以固护脾土为前提，然应缓缓补之，忌用大补之剂;疫气在表、胃气未败时以清肺热兼芳香化浊为法;疫病已传、损伤阳明时则宜清热养阴、因势利导。同时，吴又可的《瘟疫论》还提醒到，小儿用药应在成人剂量上酌情减少，“凡五六岁以上者，药当减半。二三岁往来者，四分之一可也”。然而，由于处方量及数据挖掘本身的局限性，本次研究仍存在不足，故本研究中治疗小儿时疫的候选处方有待进一步临床研究，需在临床理论及反复实践中加以验证、分析及评价。

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（2020-02-28收稿 责任编辑：王明）

基金项目：国家中医药管理局政策法与监督司中医药标准化研究项目（GZY-FJS-2019-004）作者简介：黄小靖（1993.10—），女，硕士研究生在读，研究方向：中医内科学，E-mail：839781358@qq.com通信作者：刘卓超（1993.12—），男，硕士研究生在读，研究方向：中医内科学，E-mail：343408604@qq.com