多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍和非诺贝特治疗NAFLD患者血清Pygo2和血脂水平变化*

侯光华，胡启江， 徐美华，朱绍咏，黄 波

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种除外酒精或其他明确的损肝因素所致的临床病理综合征，主要病理学特征为肝实质细胞脂肪变性和肝炎，可发展为肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌[1, 2]。目前，临床多以运动、饮食控制和护肝药或/和降脂药物对NAFLD患者进行治疗。对于合并存在糖尿病患者，给予非诺贝特和二甲双胍可能有助于血糖控制。长期应用非诺贝特可能损害肾功能，而二甲双胍可通过抑制肝糖原异生，减轻肝脏内游离脂肪酸水平，但药物累积可能发生乳酸酸中毒[3]。多烯磷脂酰胆碱属于临床常用的护肝药物，研究[4]发现其对NAFLD患者肝功能和血脂指标具有一定的改善作用，但具体作用机制尚未明确。本研究应用多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍和非诺贝特治疗NAFLD患者，短期观察了其对血人尾肢同源蛋白2(people end limb homologous protein 2, Pygo2)和血脂指标水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年3月～2019年6月我院收治的NAFLD患者64例，男性39例，女性25例；年龄为31～60岁，平均年龄为(44.9±5.4)岁。诊断参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[5]，无过量饮酒(饮酒折算乙醇量：男性<140 g乙醇/周，女性<70 g乙醇/周或无饮酒史)，有肝细胞弥漫性脂肪变的影像学或组织学相关依据。体质指数(body mass index，BMI)为24.9～28.6 kg/m2，平均为(26.3±1.2)kg/m2；病程为5～17年，平均病程为(14.2±1.4)年。排除标准：①伴有肝豆状核变性、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等疾病者；②肝脏存在占位性病变或伴恶性肿瘤者；③孕妇或哺乳期妇女；④严重的器质性病变或合并遗传性疾病者；⑤植入起搏器者；⑥对研究药物过敏者；⑦存在精神性疾病或认知障碍；⑧合并严重感染者。所有患者签署知情同意书，本研究方案经我院医学伦理委员会审核通过并全程监督。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将患者分为对照组32例和观察组32例。指导两组患者合理运动和饮食控制。在对照组，给予二甲双胍片(吉林金恒制药股份有限公司，国药准字H22023147)0.25 g口服，1次/d，非诺贝特胶囊(法国利博福尼制药公司，国药准字H20140369)0.2 g口服，1次/d，每晚服用；观察组在此治疗的基础上加用多烯磷脂酰胆碱【赛诺菲(北京)制药有限公司，国药准字H20059010】456 mg口服，3次/d。两组均连续治疗12 w。

1.3 检测指标 采用放射免疫分析法检测血清透明质酸(hyaluronic acid，HA)和层黏蛋白(laminin，LN)水平(上海心语生物科技有限公司)；采用ELISA法检测血清Pygo2(上海江莱生物科技有限公司)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein，HMGB1)和白细胞介素-17(interleukin -17，IL-17)水平(上海联迈生物工程有限公司)；使用全自动生化分析仪(P800，瑞士罗氏公司)检测空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)和肝功能指标。

2 结果

2.1 血糖、血脂水平比较 治疗后，两组血糖水平无统计学差异(P>0.05)；观察组血TG和TC水平显著低于，而HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05，表1)。

2.2 两组肝功能和炎症指标水平比较 治疗后，观察组血清肝功能和炎症指标水平均显著低于对照组(P<0.05，表2)。

2.3 两组血清纤维化指标变化的比较 在治疗结束时，观察组血清纤维化指标水平显著低于对照组(P<0.05，表3)。

表1 两组血糖和血脂指标水平比较

与对照组比，①P<0.05

表2 两组肝功能和炎症指标水平比较

与对照组比，①P<0.05

表3 两组血清纤维化指标水平比较

与对照组比，①P<0.05

3 讨论

随着国人饮食结构和行为的不断变化，NAFLD发病率逐年升高[6]。研究预计，由于人口老龄化现象明显，2030年国内NAFLD患者将从2016年的246.33万增长到314.58万人[7]，我国 NAFLD防治形势较为严峻。NAFLD的病因复杂，大多学者[8-10]认为其发病的中心环节为脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗等所致的肝细胞内脂质过度蓄积，系统性炎症和氧化应激反应则是其发病和病情发展的“二次打击”。故而，改善NAFLD患者肝脏纤维化程度和胰岛素抵抗、调脂、改善肝功能均对防治NAFLD患者具有重要的临床意义。肝脏纤维化也在NAFLD患者的发生发展中发挥着重要的作用。由于NAFLD 患者存在大量的游离脂肪酸，而肝细胞内质网可对其进行氧化而产生活性氧，破坏机体氧化-抗氧化系统，使得部分抗氧化酶活性下降，进而使得机体过氧化产物无法代谢而破坏肝细胞生物膜，最终导致肝脏纤维化。本研究结果显示，在3个月观察期结束时，观察组血清纤维化指标，如HA、LN和Pygo2等水平均显著降低，且观察组低于对照组，提示应用多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍和非诺贝特能够更加有效地短暂抑制NAFLD患者肝组织纤维化进程，短期疗效比较明显。二甲双胍和非诺贝特仅能通过对NAFLD患者产生降脂作用，减少脂肪堆积来控制肝脏纤维化进程[11, 12]。但在降脂基础上给予多烯磷脂酰胆碱进行治疗，可进一步将胆固醇和中性脂肪等转化为易代谢的形式，促进体内脂肪分解，进而控制肝脏纤维化病程。应用多烯磷脂酰胆碱可通过减少自由基损伤等防止肝纤维化[13]。此外，多烯磷脂酰胆碱还能通过抑制肝星状细胞的活化而抑制肝纤维化进程。多烯磷脂酰胆碱属于大豆提取物，主要活性成分为1，2-二亚油酰磷脂酰胆碱，在化学结构上与机体细胞膜和亚细胞膜重要组成部分的内源性磷脂相一致，口服被人体吸收后可以完整的分子与肝细胞膜结合，有效提高细胞膜的完整性、流动性和稳定性，并对肝细胞的损伤进行修复，促进肝细胞再生，发挥较好的护肝作用[14-16]；它还可从源头上阻断炎症反应，减轻肝损伤，从而促进血清ALT和AST等肝功能指标恢复正常[17,18]。

多烯磷脂酰胆碱可通过抑制细胞色素 P450 的合成，增强机体清除氧自由基的作用，有效减少氧化应激和脂质过氧化，从而抑制肝细胞凋亡，减轻局部炎症，有效地阻止肝细胞变性[19]。故而，在短期治疗后，两组血清ALT、AST、HMGB1和IL-17水平均降低，且观察组ALT、AST、HMGB1和IL-17水平显著低于对照组。本研究还发现，在治疗后，两组TG和TC水平显著降低，而血HDL-C水平均升高，且观察组变化更明显，说明观察组血脂水平得到了更加显著的改善。分析原因可能为多烯磷脂酰胆碱主要由亚麻酸、不饱和脂肪酸、天然多烯磷脂酰胆碱、亚油酸等组成，可将中性脂肪、胆固醇等转化为易代谢的形式，不仅能减少脂肪堆积还能有效降低血脂水平[20]。

综上所述，在运动和饮食控制的基础上，应用多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍和非诺贝特治疗NAFLD患者可显著改善肝纤维化程度和血脂水平，抑制炎症反应。但NAFLD包括了一组相对复杂的疾病谱，药物治疗的作用相对有限和难以持久。科学的运动方式和合理膳食对治疗这类人群更加重要。研究需对人群进行分层分组设计，把伴有代谢综合征与不伴有代谢综合征患者分开讨论，对合并糖尿病、高血压和心脑血管疾病患者予以针对性的处理，才能获得科学的结论，这些均需要在以后的研究中加以解决。