FibroScan联合多种预测模型预测肝硬化患者食管静脉曲张程度应用价值探讨

李 娜，郑少秋，赵守松

目前，胃镜是明确食管胃底静脉曲张程度的“金标准”， 美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)建议，所有新诊断的肝硬化患者应行食管胃十二指肠镜(oesophago-gastro-duodenoscopy，EGD)检查以筛查食管静脉曲张，识别出血的高危人群，以便给药预防[1-3]。无静脉曲张的患者应该每2～3年接受一次内镜检查，小静脉曲张者每1～2年接受检查，失代偿期肝硬化患者即使无静脉曲张也要每年接受胃镜检查。但胃镜属侵入性检查，部分患者依从性差。约50%肝硬化患者在肝硬化初诊后的10年内可能不会发展为食管静脉曲张[4]，且大多数接受EGD筛查的肝硬化患者或者没有静脉曲张，或者有不需要预防性治疗的轻度食管静脉曲张[5]。根据中度静脉曲张和重度静脉曲张的患病率，出血的最高风险为15%～25%。本研究在142例接受胃镜检查的肝硬化患者，使用FibroScan检测肝脏硬度值(liver stiffness measurement，LSM)并联合肝纤维化诊断模型天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(aspartate aminotransferase- to- platelet ratio index，APRI)、基于 4 因子的纤维化指数(fibrosis index based on the 4 factors，FIB- 4)[6，7]和γ-谷氨酰转肽酶/血小板计数模型(gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR)，探讨了联合预测肝硬化患者食管静脉曲张程度的应用价值。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2018年1月～2019年2月就诊于蚌埠医学院第一附属医院感染病科和消化科并接受胃镜检查的肝硬化患者，参照 2011 年版《肝硬化中西医结合诊疗共识》的标准诊断[8]。食管静脉曲张程度的分级参照《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南 (2015年)》[10]，将食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，无红色征的患者分为轻度EV组(G1)；将食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，有红色征或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征的患者分为中度EV组(G2)；食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起且有红色征或静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状(不论是否有红色征)分为重度EV组(G3) 。排除标准：未行胃镜检查、既往有脾切除史、TIPs治疗史、1个月内发生消化道出血或既往经过胃镜下治疗者、诊断未原发性肝癌、存在影响瞬时弹性成像检查准确性的因素，如腹水、肋间隙过窄[9]、肝外原因所致的门静脉高压和非肝硬化引起的脾肿大、使用对骨髓有抑制或促进作用的药物、有血小板减少家族史、近期内使用过降门静脉压力的药物，如β-受体阻滞剂。

1.2 临床检测和检查 根据患者年龄、肝功能指标和血常规结果，计算APRI、FIB-4和GPR。计算公式如下：FIB-4=年龄×AST/PLT×ALT1/2、APRI=AST(/ULN)/PLT(×109/L)×100(其中ULN为AST的正常参考值上限)、 GPR=GGT/PLT；使用OlympusGFl50电子胃镜(日本奥林巴斯株式会社)检查，观察有无食管胃底静脉曲张和食管胃底静脉曲张的程度；使用FibroScan 502瞬时弹性扫描仪(法国EchoSens公司)检测LSM，取10次测量数据的中位数，单位为kPa[11]。

2 结果

2.1 基本情况 本研究纳入肝硬化患者142例，男性102例，女性40例；年龄23～75(48.87±11.01)岁，其中乙型肝炎肝硬化127例，丙型肝炎肝硬化9例，酒精性肝硬化3例，自身免疫性肝炎肝硬化2例，不明原因肝硬化1例 ；胃镜检查发现无EV组49例，有EV组93例(轻度28例，中度30例，重度35例)。

2.2 有与无EV组有关指标比较 有EV患者LSM、APRI、FIB-4和GPR均显著高于无EV组，差异有统计学意义(P<0.01，表1)。

表1 两组LSM、APRI、FIB-4和比较

与无EV组比，①P<0.01

2.3 不同静脉曲张程度患者有关指标比较 与无或轻度EV患者比，中度和重度EV患者LSM、APRI、FIB-4和GPR显著升高，差异有统计学意义(P<0.01，表2)。

2.4 各指标评价静脉曲张的效能情况 以ROC曲线计算AUROC评估各指标的评判疗效，结果见表3和图1。

表2 不同食管静脉曲张程度患者肝纤维化指标比较

与G0或G1组比，①P<0.01

表3 各指标预测EV程度的效能

图1 各指标预测中度以上EV的ROC曲线

3 讨论

食管胃底静脉曲张出血是肝硬化最常见的并发症，致死率高。目前，胃镜检查为诊断和进行EV分级的金标准。然而，胃镜检查为有创性，使得部分患者难以耐受，随访复查亦受到限制。由于我国人口众多，肝病高发。因此，寻找无创诊断EV的方法具有重大的临床意义。本研究结果显示瞬时弹性成像，即FibroScan检测联合血清肝纤维化模型，如APRI、FIB-4和GPR评分可作为一种无创检测方法预测是否存在EV和评估EV的严重程度。

应用LSM作为肝硬化和食管静脉曲张预测指标的有效性已经在一些研究中得到证实[12-16]。LSM对评估是否存在EV，其截断点为13.9～21.5 kPa，AUROC值波动在0.76 ～0.85之间，诊断的灵敏度为84%～95%，特异性为43%～78%。在预测重度EV时，其AUROC为0.76～0.87，诊断的灵敏度为77%～91%，特异性为60%～85%。基于这些研究结果，2015年Baveno VI共识[17]提出在代偿期慢性进展期肝病患者(compensated advanced chronic liver disease，cACLD)和Child A级肝硬化患者，当LSM<20 kPa，且PLT>150×109/L时可不必行胃镜筛查，这些患者可以通过检测LSM和PLT进行随访。最新的Baveno VI共识提出，当LSM<25 kPa，且PLT>110×109/L时，也可不必胃镜筛查[18]。然而，LSM的检测受到肥胖、腹水、肋间隙宽度等因素的限制，一些失代偿期肝硬化患者还可能存在转氨酶异常和胆汁淤积的临床表现，进而会影响LSM结果的准确性。APRI和FIB-4 指数是近年来国内外用于诊断肝病患者肝纤维化程度的无创诊断模型[19]。有人提出了一种新的血清学指标，即GGT/PLT比值(GPR)，以METAVIR肝组织病理学评分系统为参照，证明了GPR在预测显著肝纤维化(≥F2)、严重肝纤维化(≥F3)和肝硬化(≥F4)方面的表现接近或高于APRI和FIB-4[20]。到目前为止，关于GPR与食管静脉曲张关系的研究还很少。食管静脉曲张的无创诊断在临床应用较少，可能主要是它们的可靠性被质疑。综合最近的一些研究结果[15]，发现APRI和FIB-4在预测肝硬化患者存在静脉曲张或高危静脉曲张的准确率仍不高，其AUROC从0.677至0.785不等，灵敏度范围为0.60至0.74。由此可见，单一的诊断技术在评估食管静脉曲张程度的准确性时存在一定的局限。本研究采用LSM分别联合APRI、FIB-4和GPR评估EV程度，从而达到取长补短的目的。

根据本研究的结果可见，当LSM≥19.20 kPa或FIB-4≥0.82时，可判断患者存在中度或重度EV的存在，从而在临床上需对患者采取药物干预或手术治疗。肝硬化患者的肝损伤程度可能不与EV是否存在及其程度呈正相关关系。EV的存在与消化道出血的关系也需要研究。病因不同，治疗方法各异，患者的生活、工作状态和情绪，都可能影响病情的发展。

本研究应用FibroScan结合血清学指标等无创肝纤维化检测技术评估了肝硬化患者EV的存在与否及其程度，收集临床常用的实验室指标，如ALT、AST、GGT和PLT等，再计算常用的无创诊断肝纤维化指数，被用来评估EV的存在，取得了一定的有益结果。对于门诊随访的肝硬化患者来说实用性较强。由于本研究所收集患者例数较少且导致肝硬化的病因种类较多，年龄跨度大，肝功能情况和治疗方法存在差异，可能会导致结果存在偏差，仍需进一步扩大样本量，采取多中心的临床研究，以验证诊断模型的诊断效能。