1例磺胺过敏史肾移植术后继发肺孢子菌肺炎患者的药学监护*

贾静 ，曾芳 ，王振迪 ，韩勇

（1.南昌市第三医院，南昌 330009；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院，武汉 430022）

肾移植受者需要长期接受免疫抑制剂抗排斥，导致该类患者发生感染的几率较大。肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia,PCP）是由肺孢子菌引起的一种非典型肺炎，是实体器官移植术后较为常见的机会性感染之一[1,2]，在肾移植患者中的发病率为2%-11%[3]。一旦发生肺孢子虫肺炎,病情进展迅速,病死率极高,若不经治疗,3至4周内死亡率几乎100%[4]。因此，早期诊断、预防和治疗非常重要。本文主要报道1例有磺胺过敏史的老年患者肾移植术后肺孢子菌感染病例及治疗策略，为临床治疗提供参考。

1 病人资料

1.1 基本信息 患者，男，75岁，身高161cm，体重61kg，于2018年7月30日异体肾移植术后，接受他克莫司胶囊5mg po bid（随血药浓度调整剂量）、吗替麦考酚脂分散片0.75g po bid、醋酸泼尼松片20mg po qd三联免疫抑制维持治疗，服药情况良好，肾移植术后4个月余，发现尿频、尿少1周、活动后气促胸闷，遂入院治疗，入院3d后出现呼吸困难，胸闷，氧饱和度差，肺部感染严重，考虑PCP，患者有高血压10余年，服用硝苯地平缓释片30mg po bid降压，糖尿病病史15年余，门冬胰岛素注射用10U ih tid降糖，平素规律服药，血压、血糖控制尚可，患者40年前有磺胺过敏史，自述服用磺胺后皮肤有风团出现。

1.2 治疗经过 患者入院后出现呼吸困难，胸闷，氧饱和度差，查血常规示白细胞13.04×109/L，红细胞 2.93×1012/L，血红蛋白 81g/L，血小板 94×109/L，中性粒细胞97.00%，淋巴细胞2.70%，中性粒细胞12.64×109/L，淋巴细胞 0.35×109/L。 降钙素原（PCT）0.42μg/L，C-反应蛋白 78.90mg/L；肌酐 423.6μmol/L，痰液培养未见真菌；肺部CT示双肺多发条索、条片、网格影（见图1a），怀疑肺孢子菌肺炎感染可能。因患者有磺胺过敏史，暂不给予磺胺甲恶唑治疗，给予美罗培南0.5g ivgtt q12h、注射用克林霉素磷酸酯0.3g ivgtt q8h、醋酸卡泊芬净50mg ivgtt qd（首剂70mg）联合抗感染及经鼻高流量吸氧等对症支持治疗，并停用免疫抑制药物他克莫司胶囊、吗替麦考酚脂分散片；然而氧合指数依然呈下降趋势，查肺炎支原体阴性、病毒全套阴性。复查肺部CT示双肺广泛性磨玻璃密度影伴条状密实影，小叶间隔厚呈网格影，部分呈反晕征，考虑为感染并肺间质性病变，建议临床排除PCP(见图1b)。外送基因检测结果提示PCP感染可能性大，经临床医生和临床药师商讨后改治疗方案为复方磺胺甲恶唑片2片po q8h、醋酸卡泊芬净50mg ivgtt qd联合治疗，甲泼尼龙琥珀酸粉针40mg ivgtt qd治疗间质性病变[5]，辅以机械通气，间断血液透析支持治疗，密切监测患者是否有皮疹等过敏反应发生。因患者在小剂量服药期间未发生不良反应，且根据患者氧合指数等疗效判断，逐渐将复方磺胺甲恶唑增加至3片po tid。复查患者血常规白细胞6.43×109/L，血小板147×109/L，血红蛋白 82g/L；PCT 0.23μg/L，CRP 6.80mg/L；肺部CT较原来大幅好转（见图1c）,肌酐降至154.8μmol/L,每日尿量2000 mL以上，患者病情稳定，顺利出院。患者治疗期间指标检查结果见图2a，2b，2c。入院后部分检查结果见表1，用药情况详见表2。

表1 入院后患者血常规、血气、尿常规检测的部分结果

表2 患者主要治疗药物

图1 胸部CT治疗前后的变化

2 讨论

2.1 患者治疗方案分析 在器官移植后感染PCP者中，主要症状为干咳及进行性呼吸困难，可无发热。部分患者的发热和呼吸困难可持续数周。早期表现多为不同程度发热、全身乏力酸痛、厌食饱胀等，数日后出现干咳、胸闷气短、呼吸急促、呼吸困难及轻度紫绀，部分迅速发展成呼吸衰竭。肺孢子菌肺炎肺部CT表现为实变、磨玻璃影、小叶间隔增厚、支气管血管束周围间质增厚、小叶内间质增厚、胸膜下间质增厚、牵引性支气管扩张、马赛克表现、碎石路征、肺气囊、纵隔淋巴结增大等征像[6]。对于PCP患者应尽快对症治疗,以免病情恶化[7,8]。

该患者为1例肾移植术后合并肺部感染、肺孢子菌肺炎的患者，根据《中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南》(2016年版)：严重肺部真菌病常可危及受者的生命，需加强治疗。如发生低氧血症，应转入监护病房，立即减少或停用霉酚酸(MPA)类和钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类药物，尽早采取积极措施，包括面罩吸氧、呼吸机支持、特异性抗真菌治疗等[9]。根据美国移植协会于2013年发布的实体器官移植感染疾病诊疗指南中，关于移植受者PCP治疗的实践建议包括：复方磺胺甲恶唑(SMZ-TMP)是一线药物和首选药物（Ⅰ级推荐），剂量为根据TMP组分含量15-20mg/kg/d，按每6-8h静脉给予，通常与皮质类固醇联合使用;对于较轻微病症，可以给予80mg/400mg片剂口服治疗，4片tid～qid。对于有磺胺使用禁忌的患者可选用氨苯砜或克林霉素，但磺胺过敏反应严重者避免使用氨苯砜。复方磺胺甲恶唑基础上加用卡泊芬净可协同治疗严重肾移植PCP，卡泊芬净首剂负荷剂量70 mg静脉注射，维持剂量50mg，联用TMP-SMZ（中重度肝功能不全时剂量减少）。对于低氧血症患者 （室内空气自主呼吸时pAO2<70 mmHg），应在接受抗菌治疗的同时辅助给予糖皮质激素，在抗菌治疗72h内开始给予激素获益最大（Ⅱ-1 级推荐），泼尼松 40～60 mg po bid，治疗5-7d，逐渐减量维持至少7-14d[10-12]。虽然患者40年前使用磺胺出现风团皮疹，但患者病情严重，亟需有效治疗。有磺胺类抗菌药过敏史的患者，往往对相关药物的过敏易感性较高[13]。选用药物应依据说明书及患者既往过敏史情况，谨慎用药[14,15]。根据患者既往过敏反应轻重情况判断：反应重者不应使用，反应轻者在密切监护下小剂量开始使用[16]。临床药师根据患者既往过敏反应程度及患者当下的机体免疫状态，评估患者使用磺胺再次过敏的可能性及严重程度均较低，故采用起始少剂量磺胺联合两种二线药物、后期根据患者耐受情况逐渐增加磺胺剂量至标准剂量（按照肾功能调整）的治疗方案。医生予以采纳，给予治疗8d后血常规、PCT、CRP均恢复正常，由ICU转入普通病房继续抗感染治疗。

2.2 PCP治疗用药监护 由于高度怀疑患者为肺孢子菌肺炎感染,SMZ-TMP是目前临床治疗PCP的首选药物,对艾滋病并发PCP的治疗有效率为80%-95%，治疗非艾滋病PCP患者有效率为 60%-80%[17]。因国内已上市抗PC药物种类有限，针对自述有磺胺过敏史的患者,应仔细询问患者过敏史的全过程,包括过敏反应发生时间、当时病情状态、过敏表现及程度等内容,评估患者再次使用磺胺发生过敏反应的可能性和严重程度。Lobo等[18]报道,卡泊芬净联合低剂量复方磺胺甲恶唑有效性至少是单用复方磺胺甲恶唑的1.4倍。磺胺类药物主要作用于滋养体，而卡泊芬净主要作用于包囊，对滋养体的作用相对较弱，因此两者作用机制不同，合用具有协同作用,而且卡泊芬净对肾功能不全患者的血浆药物浓度无明显影响，无需调整剂量。在SMA-TMP标准治疗的基础上加用卡泊芬净，尤其是对脏器功能不全且不能耐受磺胺类药物的患者，将发展为一种趋势和目标[19]。SMA-TMP最常见的不良反应是药物过敏，多表现为皮疹。轻者出现红斑性药疹，重者可出现Stevens-Johnson综合征，表现为大疱性表皮松解、萎缩坏死性或剥脱性皮炎,甚至危及生命。因此，临床药师对其进行不良反应的监护尤为重要,在服用SMZ-TMP期间，临床药师告知医师每2-3d应检查患者的尿常规以发现在治疗的过程中可能出现的结晶尿,注意监测患者肾功能和电解质水平;密切观察患者的情况，告知患者应多饮水,同时配合服用碳酸氢钠片以加快SMZ-TMP从肾脏排出,降低肾损伤的发生率；同时告知患者服药期间可能再次出现皮疹等不良反应，如有任何不适及时告知医务人员。在其后的治疗过程中，临床药师未发现相关的不良反应。

PCP抗感染治疗中克林霉素常见不良反应包括伪膜性肠炎和肝、肾功能异常，同时静脉滴注可能引起静脉炎；卡泊芬净可能影响他克莫司的血药浓度，同时使用两种药物期间，应适当增加对他克莫司血药浓度的监测频率，必要时调整他克莫司的剂量，该患者抗感染治疗期间停用了他克莫司，无需对其调整剂量。临床药师对其进行不良反应的监护尤为重要，每日观察患者的皮肤表现、询问大小便状态，并密切监测患者的肝肾功能，在整个治疗过程中，患者未发生药物相关不良反应。

辅助治疗药物主要有碳酸氢钠片和糖皮质激素，前者用药目的是加快TMP-SMZ的肾脏排泄，主要不良反应为胃部不适；后者用药目的是治疗PCP引起的肺间质炎症，不良反应涉及多个系统，应重点监测患者血糖、血压、胃部症状以及精神症状等。患者既往有糖尿病史，在糖皮质激素使用过程中，临床药师告知护士每日监测患者的血糖变化水平，在治疗过程中患者的血糖比较稳定，维持在合理的范围之内，未出现较大的波动。

3 总结

目前PCP临床诊治和预后方面国内外已有许多研究。对于PCP诊断是基于临床表现、辅助检查等多方面综合判断而进行的。治疗方面提倡早发现、早治疗，对于重症PCP患者并非单一病原学治疗，而是提倡综合治疗，方能改善患者预后[20]。该患者有磺胺过敏史，住院期间病情较为复杂，临床药师与医师一起查房，在治疗过程中针对患者病情变化，与临床医师共同分析原因，评估患者再次使用磺胺发生过敏反应的可能性和严重程度。最终采用复方磺胺甲恶唑治疗方案的基础上加用卡泊芬净、甲泼尼龙联合治疗，辅助机械通气，适时停用免疫抑制剂，为缓解患者病情、保护患者肾功能起到了积极的作用。此案例也使我们认识到，在肺孢子菌感染的药物治疗时，须对患者进行全面评估，综合治疗。临床药师在药物治疗过程中须根据患者的病情变化，及时提出个体化的用药建议，并实施用药监护，才能保证药物治疗的安全、有效。