基于数据挖掘的抗肿瘤中药方剂用药规律分析

刘曾晶，张梦林，康前前，李玉玲*

(1.广西医科大学第四附属医院，广西 柳州 545000，2.吉林大学 公共卫生学院，吉林 长春 130021；3.长春中医药大学，吉林 长春 130117)

中医药治疗肿瘤历史悠久、疗效独特，大量临床和实验研究证明，中医药可以缓解肿瘤症状、改善患者生存质量、降低死亡率甚至可以彻底治愈部分患者[1]。随着现代计算机技术及信息技术的不断进步和发展，数据挖掘技术也越来越多地应用于中国传统中医药领域。当前对于数据挖掘方法应用于抗肿瘤方剂用药规律的研究，很多学者做了大量研究并取得了一定成果，其数据来源多为CNKI或万方中的文献、某一名老中医验方、临床病案或各种肿瘤方剂专业书籍[2-4]，并且其研究对象主要是某一种肿瘤方剂，而以肿瘤为一群体，研究抗肿瘤中药方剂的用药规律的研究相对较少。本研究将以肿瘤为一群体，通过收集中国中医科学院创建的“中国方剂数据库”中收录的抗肿瘤方剂，采用频数分析、关联规则Apriori算法建立模型，挖掘抗肿瘤方剂的用药规律，以期为临床应用及新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于中国中医科学院中医信息研究所建立的中国中医药数据库检索系统中的“中国方剂数据库”，其收录方剂共计84 464首，是目前最大且权威的方剂数据库。

1.2 数据处理及标准化

首先，对所收集到的抗肿瘤方剂进行清洗与格式的转换。其次，根据《中国中医药学主题词表》及“中国中药数据库”对药名进行规范，如黄耆、北耆、炙耆统一为黄芪。然后，根据中国中医药数据库检索系统中的“中国中药数据库”及《中药学》收集方剂中所涉及药物的药效分类并录入Excel表格，建立中药药效对照表。最后，利用Python编程实现“中药药效对照表”与最初建立的“抗肿瘤方剂数据库”的匹配，建成本研究所使用的抗肿瘤方剂数据库。

1.3 数据分析

本研究主要对抗肿瘤方剂所涉及的中药及其药效分类进行频数统计分析。采用关联规则的Apriori算法对方剂所涉及的中药及其药效分类进行关联规则分析。以Python为开发平台，自行编制统计程序，完成频数统计及关联规则分析。

2 结果

2.1 频数统计结果

2.1.1 抗肿瘤方剂所涉及中药的频数统计结果 本研究获得符合条件的抗肿瘤方剂共计1 364首，涉及药物达705种，药物总的使用频次为13 355次。其中获得使用频次超过100次的药物有29味，其频数共计5 718次，占总使用频率的42.82%。使用200次以上的药物依次为当归、木香、肉桂、甘草、大黄、陈皮、三棱、槟榔、人参、巴豆、茯苓、青皮及白术，其中当归与木香使用频次最多，为339次，即约有24.9%的方剂中使用了这两味中药，详见图1、表1。

图1 前13味药物频数统计

表1 抗肿瘤方剂中高频药物频数

2.1.2 方剂中抗肿瘤中药药效分类的频数统计 在705味中药中清热药、补益药和活血化瘀药在抗肿瘤方剂中出现频次较多。其中清热药在方剂中出现了105次，出现频率为14.89%；补益药在方剂中出现了100次，出现频率为14.18%；活血化瘀药在方剂中出现了56次，出现频率为7.95%。而在1 363首方剂中补益药、泻下药、理气药、活血化瘀药、温里药及清热药使用频率最高。其中有232首方剂使用了补益药，其使用频率达到了17%，就出现频率和使用频率综合看，补益药是治疗肿瘤的主要中药类型，详见表2。

表2 1 364首方剂(N=705)药效分类的频次统计及频率分布

2.2 关联规则挖掘结果

2.2.1 方剂中常见药效分类配伍的关联规则分析 将最小支持度设为0.08及最小置信度0.83，利用Python运行Apriori模型，所产生的关联规则共计10条，并且这些关联规则的提升度最小为1.49，均大于1，因此所得的关联规则均有意义。在表3所产生的10条规则中，系统推断最有可能配伍使用的药效分类为：解表药+利水渗湿药→补益药(0.1，0.88)、利水渗湿药+温里药→补益药(0.13，0.87)和清热药+活血化瘀药+温里药→补益药(0.1，0.87)，其置信度分别为0.88、0.87及0.87。

表3 方剂中药效分类的配伍关联规则

2.2.2 方剂中常见中药配伍关联规则分析 将最小支持度设为0.7，最小置信度设为0.5，利用Python运行Apriori模型，所产生的关联规则共计7条，并且这些关联规则的提升度最小为2.47，均大于1，因此所得的关联规则均有意义。其中最常一起出现的前三对配伍中药为莪术→三棱、干姜→肉桂及三棱→莪术，其置信度分别为0.65、0.60、0.58，表明莪术、三棱、干姜及肉桂间的配伍在抗肿瘤方剂中较为常见，详见表4。

表4 方剂中常见药对配伍

3 讨论

从传统中医角度看，肿瘤的发生及发展是在脏腑功能失调及正气亏虚的基础上，外邪和内因相结合，导致毒根深藏，风火热毒相斗，气痰郁滞、气滞血瘀及寒凝成积而进一步形成的。因而提出清热解毒、扶正固本、活血化瘀、理气化痰及疏肝解郁等治疗方法，其目的是调节人机体的失衡状态，重新建立新的平衡[5]。

3.1 频数统计结果及用药规律分析

3.1.1 高频中药规律分析 高频中药挖掘结果显示，我们收集到的抗肿瘤方剂在组方用药上有一定集中性，其中29味中药的使用频次超过100次。使用频次在200次以上的核心药物依次为当归、木香、肉桂、甘草、大黄、陈皮、三棱、槟榔、人参、巴豆、茯苓、青皮及白术，其中当归、甘草、人参及白术这类具有补益功能的中药的频次较高。当归性温，既能补血又可活血；甘草味甘性平，可健脾益气；人参味甘，微苦，性微温，可补气固脱；白术味苦甘，性温，可健脾益气。肿瘤治疗的关键在于明辨邪正的强与弱，并运用相应治法以祛邪和扶正，因而补益药的扶正固本作用在抗肿瘤治疗过程中有着重要地位[6]。

3.1.2 方剂中中药的药效分类规律分析 补益药、泻下药、理气药、活血化瘀药、温里药及清热药是抗肿瘤常见的药效类型，其中补益药是抗肿瘤治疗中最常使用的药效类型。人体正气亏虚，才会使邪气乘虚进入身体进而导致肿瘤的发生，因而正气亏虚是肿瘤发生发展最根本原因，所以补益药的扶正固本作用在肿瘤的治疗过程中有重要意义[7]。泻下药在中医治疗急症中占据重要地位，常用于治疗肿瘤急症常见的咯血、高热、癌痛和急性肠梗阻等[8]；气滞血瘀、阴寒凝滞及热毒炽盛也与肿瘤的发生发展有关，因而理气药、活血化瘀药、温里药及清热药也在肿瘤治疗过程中有重要意义。

3.2 关联规则结果及配伍规律分析

3.2.1 方剂中中药药效分类配伍规律分析 在抗肿瘤方剂中，解表药、利水渗湿药和补益药常配伍使用，其置信度为0.88；利水渗湿药、温里药和补益药常配伍使用，其置信度为0.87；清热药、活血化瘀药、温里药和补益药常配伍使用，其置信度为0.87。其中补益药为抗肿瘤治疗的药物配伍最常出现的药物类型，因为肿瘤的成因是正气亏虚而外邪入侵，补益药可扶正固本，从根本上治疗肿瘤。此外，肿瘤是消耗性疾病，肿瘤患者中晚期正气严重亏虚，需要大量使用补益药来匡扶正气[7]。解表药可用于六淫外邪侵袭肌表，利水渗湿药可以通利水道，如风邪侵袭肌表。肺气不通，宣降失职，使得津液代谢障碍，停居于体表，风水相激，客于玄府，行于皮里，而发为风水水肿[9]。因而解表药常伍以利水渗湿药以驱入侵肌表的外邪，再配伍补益药以扶正，表里同治以抗肿瘤。水湿为阴邪，易阻遏气机，损阳气，而阳虚气机不化，津液运行不畅，水湿停聚更盛，二者常互为因果、互相影响[9]。因而在抗肿瘤再去水湿以抗阴邪的同时应伍以温里药达温阳利水之效，再与补益药配伍使用可扶正祛邪。清热药与活血化瘀药可用于肿瘤的热毒炽盛及血瘀之证，而温里药可中和清热药的寒性，起到助阳的作用，再与补益药配伍使用可扶正祛邪。

3.2.2 方剂中常用中药配伍规律分析 药对关联规则结果显示，三棱与青皮、木香、莪术常配伍使用。三棱味辛、苦，性温，为活血化瘀药；青皮味辛、苦，性温，为理气药；木香味辛，性温，为理气药；莪术味辛、苦，性温，为活血化瘀药。三棱与莪术配伍，是抗肿瘤方剂中最常配伍组合，都属于活血化瘀药。莪术与三棱配伍使用，可破血逐瘀、行气止痛消积，用于治疗癓瘕、痞块、积聚和血滞闭经腹痛[10]。张锡纯曾表示：“化血之力三棱优于莪术，理气之力莪术优于三棱”，因而二者相配伍，其结果相得益彰[11]。王喆等[12]在研究莪术与三棱对肺癌细胞凋亡影响时发现，莪术与三棱配伍使用对A549细胞的凋亡有明显诱导作用，认为这可能是其抑制肿瘤增长的作用机制之一。此外，三棱配伍青皮、木香此类理气药，可通过气驱血行之力使活血化瘀的功效增强，用于治疗肿瘤发生发展中的气滞血瘀。此外，槟榔与木香这类理气药、干姜与桂圆这类温里药以及补益药人参与利水渗湿药茯苓也常配伍使用。

4 结论

本研究对抗肿瘤方剂中高频药物统计发现，当归、木香、肉桂、甘草、大黄、陈皮、三棱、槟榔、人参、巴豆、茯苓、青皮及白术在方剂中较为常见，其中当归与木香使用频率最高；对抗肿瘤方剂药效分类统计发现，擅长于补益、活血化瘀、理气、温里、清热、泻下类的中药在抗肿瘤中药方剂中占重要地位。

通过关联规则挖掘抗肿瘤方剂所涉及中药的药效分类关联规则发现，解表药、利水渗湿药与补益药的配伍，利水渗湿药和温里药与补益药的配伍及清热药、活血化瘀药和温里药与补益药的配伍在抗肿瘤方剂中较为常见，其中补益药产生的规则最多，从中可以看出中医治疗恶性肿瘤重视以固本扶正为治则，他们常使用补益类药物并随证配伍活血化瘀、理气、温里、清热、泻下类的中药；通过关联规则挖掘抗肿瘤方剂所涉及中药的关联规则发现，三棱与青皮、木香、莪术常配伍使用，其中三棱与莪术的配伍使用在抗肿瘤治疗中最常见。