曲妥珠单抗联合化疗在接受改良根治术并行术后化疗初治乳腺癌患者中的应用

龚玉爱 舒诚荣 韩琦

[摘要]目的 探討曲妥珠单抗联合化疗在接受改良根治术并行术后化疗初治乳腺癌患者的作用。方法 选取2015年1月～2017年1月我院收治的81例接受改良根治术并行术后化疗的初治乳腺癌患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（40例）与研究组（41例）。对照组采用多西他赛+卡铂方法，研究组采用曲妥珠单抗联合化疗方法。比较两组的肿瘤负荷、免疫功能。结果 研究组血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）199、CA153、CA125水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;研究组血清肿瘤活性分子血管内皮生长因子（VEGF）、结合素-4（nectin-4）、胸苷激酶-1（TK-1）、血小板第4因子（PF-4）、肿瘤特异生长因子（TSGF）水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;研究组血清CD3+、CD4+淋巴细胞比例、CD4+/CD8+比值均高于对照组，CD8+淋巴细胞比例低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 乳腺癌改良根治术后采用曲妥珠单抗联合化疗能够降低乳腺癌患者肿瘤负荷，改善机体免疫应答反应，具有临床推广应用价值。

[关键词]乳腺癌;曲妥珠单抗;肿瘤负荷;免疫功能

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）8（a）-0083-04

Application of Trastuzumab combined with chemotherapy in patients with breast cancer who underwent modified radical mastectomy and postoperative chemotherapy

GONG Yu-ai   SHU Cheng-rong▲   HAN Qi

Department of Oncology， Xianning Central Hospital （the First Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology）， Hubei Province， Xianning   437100， China

[Abstract] Objective To explore the application of Trastuzumab combined with chemotherapy in patients with breast cancer who underwent modified radical mastectomy and postoperative chemotherapy. Methods A total of 81 patients with newly treated breast cancer who underwent modified radical mastectomy and postoperative chemotherapy in our hospital from January 2015 to January 2017 were selected as research subjects. They were divided into a control group （n=40） and a study group （n=41） according to random number table method. The control group was treated with Docetaxel + Carboplatin method， and the study group was treated with combination of Trastuzumab and chemotherapy. The tumor load and immunity function of the two groups were compared. Results The levels of serum tumor markers including carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen （CA）199， CA153， and CA125 in the study group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of serum tumor active molecules like vascular endothelial growth factor （VEGF）， nectin-4， thymidine kinase-1 （TK-1）， platelet factor 4 （PF-4）， and tumor specific growth factor （TSGF） in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The ratio of serum CD3+， CD4+ lymphocyte， and CD4+/CD8+ in the study group were higher than those in the control group， and the ratio of CD8+ lymphocyte was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The use of Trastuzumab combined with chemotherapy after improved radical mastectomy for breast cancer can reduce the tumor of breast cancer patients and improve their immune response， which has clinical application value.

[Key words] Breast cancer; Trastuzumab; Tumor load; Immunity function

乳腺癌占妇女新发癌症的29%，其发病率逐渐年轻化，是20～59岁女性癌症死亡的主要原因。乳腺癌中人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性患者约占1/4，且疾病程度更严重，具有较高的复发转移率[1-2]。对于乳腺癌早期患者，临床以手术根治为主，而对中晚期患者临床通常采用手术、放疗、化疗联合应用的综合措施[3]。研究证实，乳腺癌根治手术后放化疗虽然可以提高患者的1年生存率，但会降低中晚期患者机体免疫功能水平[4]。曲妥珠单抗作为一种靶向作用于HER-2的单克隆抗体，可更好地抑制肿瘤细胞增殖，并诱发其死亡[5-6]。本研究通过分析乳腺癌患者采用多西他赛+卡铂治疗的同时，加入曲妥珠单抗治疗后肿瘤负荷改善及免疫功能情况，分析其在临床中的应用价值，以期指导临床用药，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年1月～2017年1月我院收治的接受改良根治术并行术后化疗的81例初治乳腺癌患者作为研究对象，年龄30～70岁，平均（49.35±4.23）岁。纳入标准：①患者经影像学和病理学检查确诊为HER-2阳性乳腺癌，排除转移性来源[7];②患者能耐受手术，且无明显全身化疗禁忌证;③卡氏（Kamofsky performance score，KPS）≥70分[8]，预计生存期≥5年;④所有患者均签署知情同意书;⑤经医院医学伦理委员会批准。排除标准：①HER-2阴性;②化疗前检查血常规、肝肾心肺功能、凝血功能异常;③严重心脑血管疾病及内分泌系统疾病。将患者以随机数字表法分为对照组和研究组。其中对照组40例，年龄30～70岁，平均（48.16±4.18）岁。研究组41例，年龄30～70岁，平均（50.11±5.06）岁。两组患者年龄、肿瘤病理类型、TNM分期、淋巴结转移等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2治疗方法

所有患者于术后2～3周内，根据全身状况及美国国立综合癌症网络指南[9]进行化疗。对照组采用多西他赛+卡铂进行化疗，静脉滴注多西他赛（深圳万乐药业有限公司，生产批号：20190109，规格：0.5 ml∶20 mg）75 mg/m2，静脉滴注卡铂（齐鲁制药有限公司，生产批号：20180710，规格：10 ml∶50 mg）6 mg/（ml·min）。每3周为1个疗程，共进行6个疗程。研究组除采用对照组化疗方案外，同时接受曲妥珠单抗[商品名：赫赛汀，瑞士Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，生产批号：20180704，规格：440 mg（20 ml）]治疗，初始剂量8 mg/kg，溶于250 ml生理盐水中静脉滴注3 h，随后调整剂量为6 mg/kg，滴注1 h，1次/3周，共进行6个疗程。化疗期间内，两组患者均未使用其他免疫调节药物。

1.3观察指标及评价标准

1.3.1肿瘤负荷评估  化疗后，采集两组患者空腹静脉血5 ml，3500 r/min离心10 min，分离血清。

采用双抗夹心发光检测法，使用化学发光免疫分析仪（郑州安图生物工程股份有限公司，型号：LUMO）检测血清中肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）199、CA153、CA125水平，所用试剂盒购自美国贝克曼库尔特公司（生产批号：332200、387687、387620、386357）。

采用酶聯免疫法，使用酶标仪（北京百泰克生物技术有限公司，型号：biotek Elx800）检测血清肿瘤活性分子血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、结合素-4（nectin-4）、胸苷激酶-1（thymidine kinase-1，TK-1）、血小板第4因子（platelet factor-4，PF-4）、肿瘤特异生长因子（tumor specific growth factor，TSGF）的水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司（生产批号：064281、057662、062537、060865、 058329）。

1.3.2免疫功能评估  化疗后采集患者空腹静脉血3 ml，采用流式细胞术检测T细胞亚群百分率，以评估免疫功能。使用流式细胞仪（美国贝克曼库尔特公司，型号：EPICS XL MCL-4C）及流式细胞试剂盒（美国贝克曼库尔特公司，生产批号：6607013）测定CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞水平，并计算CD4+/CD8+比值。

1.4统计学方法

本研究所有数据均采用SPSS 20.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较行t检验或方差分析;计数资料以率表示，组间比较行χ2检验或秩和检验;当P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者肿瘤负荷的比较

2.1.1两组血清肿瘤标志物水平的比较  研究组患者血清肿瘤标志物CEA、CA199、CA153、CA125水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.1.2两组血清肿瘤活性分子水平的比较  研究组患者血清肿瘤活性分子VEGF、Nectin-4、TK-1、PF-4、TSGF水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.2两组患者免疫功能水平的比较

研究组患者血清CD3+、CD4+淋巴细胞比例及CD4+/CD8+比值均高于对照组，CD8+淋巴细胞比例低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

3讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率占全部恶性肿瘤的7%～10%，其中HER-2在病情进展中发挥着重要作用，过表达可促进癌细胞增殖、转移[10]。常规化疗药物虽然能够一定程度上缓解病情恶化，但对机体免疫功能、肿瘤负荷产生影响，导致患者对化疗耐受性和依从性降低，最终影响化疗效果。曲妥珠单抗可作用于HER-2基因调控的细胞表面P185糖蛋白，是抗体依赖细胞介导细胞毒作用的潜在介质，本身具有抗肿瘤作用，还可影响肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而提高化疗效果[11]。曲妥珠单抗安全性较高，不会对患者造成严重后遗症，可用于改善老年患者及病情较差患者的预后，是治疗乳腺癌的一线治疗药物[12]。

血清中CEA、CA199、CA153、CA125是临床上诊断乳腺癌常用的非特异性肿瘤生物标志物，对癌症的诊断及严重程度、患者预后评估具有重要价值[13]。研究证实，癌症患者血清中CEA、CA199、CA153、CA125的浓度与肿瘤负荷程度密切相关[14-15]。本研究结果显示，研究组血清中CEA、CA199、CA153、CA125水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示曲妥珠单抗联合化疗能够增强单纯化疗对乳腺癌细胞的杀伤作用，治疗后使患者血清肿瘤生物标志物含量更低，从而降低肿瘤负荷。乳腺癌病灶区肿瘤细胞的增殖分化过程中能够合成并分泌多种生物活性分子，这些病灶区局部肿瘤活性分子在肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭等过程中发挥着重要作用，进入血液循环中的肿瘤活性分子能够在一定程度上反映癌细胞增殖活力和肿瘤负荷程度[16-17]。本研究结果显示，研究组血清中VEGF、Nectin-4、TK-1、PF-4、TSGF水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示曲妥珠单抗联合化疗能够增强多西他赛+卡铂化疗对乳腺癌细胞中肿瘤活性分子分泌的抑制作用，在一定程度上抑制了乳腺癌细胞的增殖、转移及血管生成，使机体肿瘤负荷降低，从而提高化疗的抗肿瘤作用。本研究还发现，研究组外周血中CD3+、CD4+淋巴细胞比例以及CD4+/CD8+比值均高于对照组，CD8+淋巴细胞比例低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示曲妥珠单抗能够激活并增强机体非特异性免疫功能，通过提高T淋巴细胞总数和辅助T淋巴细胞总数、降低免疫抑制T淋巴细胞总数，促进T淋巴细胞成熟，在一定程度上减轻化疗对机体免疫功能造成的损伤，从而改善机体免疫应答反应[18]。

综上所述，乳腺癌改良根治术后采用曲妥珠单抗联合化疗能够降低乳腺癌患者肿瘤负荷，改善免疫功能。但因本研究观察对象较少且未对患者进行长期随访调查，故需在后期临床研究中扩大样本量并进行长期随访分析，明确药物疗效。

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（收稿日期：2019-12-27）